[發明專利]一種ATP酶抑制劑化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310454237.2
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103626746A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 韓哲;朱英;王緒科;劉玉慶
• 申請（專利權）人: 山東省科學院新材料研究所
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，以5-乙基-2-呋喃甲醛，2-[(叔丁基二甲基)硅氧基）]-5-甲基-苯乙酮，氰基乙酸甲酯，醋酸銨為原料，經過4步反應合成了2-(4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基))吡啶基-4-甲基苯酚，包括以下步驟：

1）原料2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮的合成

常溫下，在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中使用TBSCl（叔丁基二甲基氯硅烷）對2-羥基-5-甲基-苯乙酮進行硅基保護得到2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮；

2）步驟1）得到的2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮和5-乙基-2-呋喃甲醛，氰基乙酸甲酯和醋酸銨在甲苯中進行一個多組分的反應，得到一個多取代的2-吡啶酮；

3）在冰浴下，在二氯甲烷中使用三氟甲基磺酸酐將步驟2）得到的多取代的2-吡啶酮轉化為三氟甲基磺酸酯化合物；

4）常溫下，在DMF中使用2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的伯胺取代步驟3）的產物三氟甲磺酰氧基，引入哌啶；

5）在HBr溶液中回流，脫掉步驟4）的產物的氰基和TBS保護，得到目標產物。

2.如權利1要求所述的一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步驟1）2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮的合成中，2-羥基-5-甲基-苯乙酮，TBSCl和咪唑的摩爾比為1：1.2：2；反應溫度為室溫，反應時間為5-6?h。

3.如權利1要求所述的一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步驟2）中2-[(叔丁基二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮和5-乙基-2-呋喃甲醛，氰基乙酸甲酯和醋酸銨的摩爾比為1：1.2：1.2：4；反應溫度為110度（在甲苯中回流），反應時間為3?h。

4.如權利1要求所述的一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步驟3）中多取代的2-吡啶酮和三氟甲基磺酸酐的摩爾比為1：1.2；反應溫度為0度，反應時間為1?h。

5.如權利1要求所述的一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步驟4）中三氟甲基磺酸酯化合物和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的摩爾比為1：1.2；反應溫度為室溫，反應時間為2?h。

6.如權利1要求所述的一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步驟5）中在48%的HBr溶液中回流20?h；后處理時，體系的pH值要調節到5-6。

7.如權利1要求所述的一種ATP酶抑制劑2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步驟1）中2-羥基-5-甲基-苯乙酮的摩爾量可以從56.7到567?mmol；步驟2）中2-[(叔丁基二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮和5-乙基-2-呋喃甲醛的摩爾量可以從60到600?mmol；步驟3）中多取代的2-吡啶酮的摩爾量可以從20到200?mmol；步驟4）中三氟甲基磺酸酯化合物的不摩爾量可以從15到150?mmol；步驟5）中原料的摩爾量可以從10到100?mmol。