[發(fā)明專利]一種制備普卡必利的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310453590.9
• 申請(qǐng)日: 2013-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN103570699A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉亞男;閆起強(qiáng);馬蘇峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/12
• 分類號(hào): C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備普卡必利的方法。

背景技術(shù)

琥珀酸普卡必利化學(xué)名為：N-[1-(3-甲氧丙基)-4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺琥珀酸鹽，是由比利時(shí)Movetis?NV公司于2009年研制的一種苯并呋喃類化合物。它是一種具有高度選擇性及特異性的5-HT₄受體激動(dòng)劑，為新型的腸動(dòng)力藥物，于2010年在英國上市。普卡必利能刺激腸的蠕動(dòng)反射，增強(qiáng)結(jié)腸收縮，能夠有效的減輕便秘癥狀，利用普卡必利治療重度慢性便秘，短期時(shí)間內(nèi)可顯著改善腸道功能。其結(jié)構(gòu)式如下：

隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展、生活環(huán)境極度惡化以及人們生活節(jié)奏的逐步加快，便秘已經(jīng)成為社會(huì)上普遍存在的問題，它嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。琥珀酸普卡必利與治療該病的同類藥物相比，它具有選擇性高、起效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。因此，琥珀酸普卡必利在便秘治療領(lǐng)域具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

中國專利CN1071332C報(bào)道了琥珀酸普卡必利的兩條合成路線。具體路線如下：

路線一以4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(2)和1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶氨縮合、成鹽得琥珀酸普卡必利。

路線二以化合物3與1-氯-3-甲氧基丙烷縮合、成鹽得琥珀酸普卡必利。

路線一中化合物2的合成已有文獻(xiàn)報(bào)道，但反應(yīng)路線長(zhǎng)，產(chǎn)率不高，同時(shí)化合物2中苯環(huán)上氨基使該反應(yīng)容易發(fā)生副反應(yīng)，形成副產(chǎn)物，反應(yīng)收率低。路線二中化合物合成難度高，文獻(xiàn)報(bào)道少，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。針對(duì)以上問題，我們對(duì)以上方法進(jìn)行了改進(jìn)，提出了新的合成路線，該路線合成普卡必利的方法操作簡(jiǎn)便，副反應(yīng)少，收率高，反應(yīng)條件溫和，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。普卡必利結(jié)構(gòu)：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了制備普卡必利的一種方法,包括以下步驟：

方法一：1）4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸溶于有機(jī)溶劑中，加入縮合劑（CDI、DCC、EDCI-HOBT、HATU），加入1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶氨，經(jīng)縮合得到N-[1-(3-甲氧丙基)-4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺。2）將N-[1-(3-甲氧丙基)-4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺溶于有機(jī)溶劑中，加入還原劑，經(jīng)還原得到N-[1-(3-甲氧丙基)-4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺。

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對(duì)于方法1，其特征在于，第一步反應(yīng)試劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿，其中優(yōu)選四氫呋喃；第一步反應(yīng)所用的縮合劑為CDI、DCC、EDCI-HOBT、HATU，其中優(yōu)選CDI；第一步反應(yīng)的溫度為50℃-90℃，其中優(yōu)選80℃；第二步反應(yīng)的試劑為C1-C4醇類、四氫呋喃，其中優(yōu)選乙醇；第二步反應(yīng)使用的還原劑為Pd/C-氫氣、水合肼、Fe-鹽酸、Raney鎳-氫氣，其中優(yōu)選水合肼。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1

將4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸12.1g溶于50mL四氫呋喃中，加入8.1gCDI，待其溶解后加入1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶氨8.6g，升溫至80℃反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入水200mL，有固體洗出，過濾得N-[1-(3-甲氧丙基)-4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺，收率為95%。

實(shí)施例2

將4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸12.1g溶于50mL?N,N-二甲基甲酰胺中，加入8.1gCDI，待其溶解后加入1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶氨8.6g，升溫至80℃反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入水200mL，有固體洗出，過濾得N-[1-(3-甲氧丙基)-4-硝基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺，收率為85%。

實(shí)施例3