[發明專利]一種藥物中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201310448175.4
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN104513222B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 陳本順;周長岳;徐秋斌
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;C07C69/675;C07C67/11
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明涉及化學合成領域，特別是涉及一種藥物中間體的合成方法。

背景技術

2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環-4-基）-乙酸甲酯是一種重要的藥物合成中間體，其合成成本以及終產品中目標產物的純度直接影響著藥物合成成本以及合成路線工業化生產的推廣性。

目前，常用的合成方式，仍然是在95~97年間，公開的合成方式。

一種方式是：

；

這種方式不僅工藝步驟復雜，而且在步驟6中需要對雙鍵進行臭氧氧化斷鍵，從而得到目標產物。制備成本高、有效轉化率低，得到的產物純度不高。同時，由于原料結構不易取得，原料合成本身也較為復雜，進一步增加這種合成路線下工業化生產的成本投入。

另外一種方式是：

。

從3,5-二羰基己酸甲酯和(1S,2R,5S)-(+)-薄荷醇(S)-對甲苯磺酸為原料，經過上手性輔基、一次還原、二次還原、丙酮叉保護、Pummerer reaction、脫硫反應、脫醋酸酯、swern氧化得到目標產物。該路線設計到多個高難度反應，反應條件比較苛刻，得到的產品雜質多、純度差、收率低。

發明內容

本發明的目的是針對目前合成路線在工業化生產中，原料成本投入大，工業化流程復雜，產品生產成本較高的問題，提供一種全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環-4-基）-乙酸甲酯的制備方法，合成路線如下：

首先，以6-氯-5-羥基-3-羰基-己酸甲酯作為起始原料，由于其是一種合成工藝成熟、合成方法簡單的化學原料，因此其購買價格較低，工業化生產中可以極大地減少投入成本。

因此，研究合成路線及合成工藝，通過6-氯-5-羥基-3-羰基-己酸甲酯合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環-4-基）-乙酸甲酯，對于2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環-4-基）-乙酸甲酯工業化生產來說具有重大的改革意義。

本發明正是基于這樣的思路，公開了一種全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環-4-基）-乙酸甲酯合成路線，從而可以在工業化生產中推廣應用。

進一步地，本發明還公開了利用這一合成路線合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六環-4-基）-乙酸甲酯的具體合成步驟，

第一步，D-2-Me在烷基甲氧基硼烷—硼氫化物的還原體系中，低溫條件下，還原為D-3-Me；

第二步，D-3-Me在2,2－二甲氧基丙烷保護劑的作用下，與對甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡啶鹽發生還原反應，生成D-4-Me；

第三步，D-4-Me在四丁基氯化銨的催化下與和醋酸根離子發生交換反應生成D-5-Me；

第四步，D-5-Me在0~50℃的條件下，堿水解生成D-6-Me；

第五步，D-6-Me經斯文（swern）氧化反應氧化生成D-7-Me。

為了適應工業化的生產需求，進一步提高反應收率，本發明還進一步在上述反應步驟中優選了以下技術方案：

所述第一步中，用于發生還原反應的溶劑介質為四氫呋喃、二氧六環、異丙醚、叔丁基二甲醚、二氯甲烷的一種或兩種；

所述第一步中，反應的溫度為-50~-80℃；

所述第一步中，采用烷基甲氧基硼絡合下氫負離子轉移還原，烷基甲氧基硼烷選自二乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼,二異丁基甲氧基硼，二（1,2-二甲基丙基）甲氧基硼，二環己基甲氧基硼等；

所述第一步中，硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅等中的任意一種；

所述第一步中，D-2-Me、還原劑、烷基甲氧基硼物質量比優選為1：1~2：0.5~1；

所述第二步中，溶劑介質為丙酮、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，四氫呋喃中的一種或兩種；

所述第二步中，D-3-Me、2,2－二甲氧基丙烷、催化劑物質的量比為1：1~10：0.01~0.1；

所述第二步中反應溫度為0-70℃；

所述第三步中，所述反應中溶劑介質為N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一種或者無溶劑；

所述第三步中反應的溫度為80-120℃；

所述第三步中D-4-Me、醋酸鈉、四丁基氯化銨的物質量比為1：1~4：0.1~0.5；