[發明專利]一種藥物中間體的合成方法有效
| 申請號： | 201310448175.4 | 申請日： | 2013-09-27 |
| 公開（公告）號： | CN104513222B | 公開（公告）日： | 2017-12-19 |
| 發明（設計）人： | 陳本順;周長岳;徐秋斌 | 申請（專利權）人： | 南京歐信醫藥技術有限公司 |
| 主分類號： | C07D319/06 | 分類號： | C07D319/06;C07C69/675;C07C67/11 |
| 代理公司： | 南京眾聯專利代理有限公司32206 | 代理人： | 張慧清 |
| 地址： | 210046 江蘇省南京*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 藥物 中間體 合成 方法 | ||
1.一種藥物中間體的合成方法，其特征是，合成步驟如下：（1）干燥三口瓶中加入252mlTHF，45.2gD-2-Me，124ml甲醇，氮氣保護，降至-80度，滴加二乙基甲氧基硼烷的THF溶液，10min滴完，-75度反應20min，一次性加入14.4gKBH4，控溫-75~-80度，反應4h點板檢測，室溫過夜反應10h，滴加冰醋酸調節pH=6，減壓脫溶，得到79.5gD-3-Me，（2）將步驟（1）中獲得的D-3-Me，2,2－二甲氧基丙烷110g，3.2g對甲苯磺酸混合，室溫攪拌，24h后點板反應結束，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮得到油狀物59.1g，（3）將油狀物59.1g投入反應瓶中，并加入70.1g醋酸鈉，18g四丁基氯化銨，攪拌升溫至120度，反應22h點板反應原料變化很小，降溫冷卻至室溫，加100ml水，300ml正己烷攪拌，靜置分液，水層用60ml*2的正己烷萃取兩次，合并有機相，飽和氯化鈉洗滌，蒸除90%正己烷，加入4ml乙酸乙酯，-20℃得到白色固體44g，（4）將44gD-5-Me加入400ml甲醇溶清，得到黃色澄清體系，加入15g碳酸鉀，室溫攪拌，2h點板監控反應結束，過濾，得淡黃色澄清母液，pH=9，0.5N冰醋酸調pH=8左右，加入250ml冰水，測pH=10左右，30度減壓濃縮，用250ml*4的EA萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得36g淡黃色油狀物，即D-6-Me，（5）在三口瓶中加入360ml二氯甲烷，15g草酰氯，冷卻至-78℃，滴加22.2g二甲亞砜，再滴加步驟（4）中獲得的D-6-Me與120ml二氯甲烷組成的溶液，監控至原料消失，加入120ml三乙胺，升溫至-30℃，將反應液傾倒入600ml的水中，分液，水層用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，水洗滌至中性，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮去除二氯甲烷，得到30g目標產物D-7-Me，反應總產率為60%;
其中D-2-Me表示：（S）-6-氯-5-羥基-3-氧代己酸甲酯；
D-3-Me表示：甲基（3R，5S）-6-氯-3,5-二羥基己酸酯；
D-4-Me表示：甲基2 - （（4R，6S）-6-（氯甲基）-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯；
D-5-Me表示：2 - （（4R，6S）-6-（乙酰氧基甲基）-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯；
D-6-Me表示：2 - （（4R，6S）-6-（羥甲基）-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯；
D-7-Me表示：2 - （（4R，6S）-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯。
2.一種藥物中間體的合成方法，其特征是，合成步驟如下：（1）將45gD-3-Me，2,2－二甲氧基丙烷103g，3.14g對甲苯磺酸混合，室溫攪拌，24h后點板反應結束，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮得到油狀物54.6g，（2）將油狀物54.6g投入反應瓶中，并加入150.1g醋酸鈉，31g四丁基氯化銨，攪拌升溫至120度，反應22h點板反應原料變化很小，降溫冷卻至室溫，加100ml水，300ml正己烷攪拌，靜置分液，水層用60ml*2的正己烷萃取兩次，合并有機相，飽和氯化鈉洗滌，蒸除90%正己烷，加入4ml乙酸乙酯，-20℃得到白色固體40g，（3）將D-5-Me加入400ml甲醇溶清，得到黃色澄清體系，加入15g碳酸鉀，室溫攪拌，2h點板監控反應結束，過濾，得淡黃色澄清母液，pH=9，0.5N冰醋酸調pH=8左右，加入250ml冰水，測pH=10左右，30度減壓濃縮，用250ml*4的EA萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，干燥脫溶得30g淡黃色油狀物，即D-6-Me，（4）在三口瓶中加入300ml二氯甲烷，12.5g草酰氯，冷卻至-78℃，滴加18.5g二甲亞砜，再滴加步驟（3）中獲得的D-6-Me與100ml二氯甲烷組成的溶液，監控至原料消失，加入100ml三乙胺，升溫至-30℃，將反應液傾倒入500ml的水中，分液，水層用500ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，水洗滌至中性，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮去除二氯甲烷，得到26g目標產物D-7-Me，反應總產率為52%；
其中D-3-Me表示：甲基（3R，5S）-6-氯-3,5-二羥基己酸酯；
D-4-Me表示：甲基2 - （（4R，6S）-6-（氯甲基）-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯；
D-5-Me表示：2 - （（4R，6S）-6-（乙酰氧基甲基）-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯；
D-6-Me表示：2 - （（4R，6S）-6-（羥甲基）-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯；
D-7-Me表示：2 - （（4R，6S）-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基）乙酸甲酯。
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