[發明專利]與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310447043.X
• 申請日: 2013-09-26
• 公開（公告）號: CN103497217A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 崔孟超;劉伯里;賈建華
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;A61K51/00;A61K49/06;A61P25/00;A61P25/28;A61K103/10
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及放射性藥物化學和臨床核醫學技術領域，具體地說，涉及一種與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應用。

背景技術

β-淀粉樣蛋白異常沉積是導致眾多疾病的元兇，其中阿爾茲海默癥（AD），腦淀粉樣血管病(CAA)都與β-淀粉樣蛋白異常沉積有關。研究表明，CAA以β-淀粉樣蛋白（Aβ）在腦血管壁上的沉積為特征，與阿爾茲海默癥（AD）有明顯的重疊現象，而且基于對AD和CAA患者的尸檢研究發現，AD患者腦部的Aβ斑塊沉積主要存在于大腦實質和大腦皮質組織，而CAA患者的Aβ斑塊主要沉積在軟腦膜和皮質的動脈血管壁上。

阿爾茨海默癥(Alzheimer's?Disease，AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能下降，日常生活能力減退，并伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。AD已成為繼腫瘤、心臟病和中風之后，嚴重威脅老年人身心健康的主要疾病。統計資料顯示，我國AD的患病率在65歲以上人群中平均患病率為6.6%，發病率隨年齡的增長而增加，75-80歲平均患病率為11%，80歲以上高達22%。而腦淀粉樣血管病（CAA）是誘發腦卒中和血管疾病的常見原因。據統計，每年約有80萬美國人遭受新的或復發性腦卒中，每4分鐘便有一人死于腦卒中，已經成為美國位于第四位的死亡原因。2010年美國用于腦卒中的直接和間接費用估計超過74億美元。我國每年發生腦卒中病人達200萬，而且發病率正以每年8.7%的速率上升。目前幸存腦卒中病人700萬，其中450萬病人不同程度喪失勞動力，生活不能自理，致殘率高達75%，因此，腦卒中的防控形勢十分嚴峻。目前為止，兩種疾病的病因不能完全明了，準確診斷只能通過尸檢或腦組織的病理調查后才能得出，還沒有確切的診斷方法可以無創傷的發現腦內或腦血管壁上的Aβ斑塊，所以利用腦內的Aβ斑塊為靶點，開發與之具有高親和性和選擇性的分子探針，從分子水平上早期診斷AD與CAA具有重要的意義和廣泛的應用前景。

在過去的十年里，已經有很多Aβ分子探針進入了臨床試驗階段，尤其像[¹¹C]PIB和[¹⁸F]florbetapir的PET顯像劑在無創傷診斷AD上顯示了很好的效果。然而，SPECT（單光子發射計算機斷層成像術）顯像劑由于進腦量或其他體內性質的限制始終沒有一個有效的Aβ分子探針。因此以Aβ斑塊為靶點，開發與之具有高親和力和高選擇性的SPECT顯像劑用于AD和CAA的臨床影像學準確診斷具有非常重要的科學意義和實際價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型的與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物、其制備方法及應用。

為了實現本發明目的，本發明的一種與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物，其結構如式（I）所示：

其中，X為CH或N，R₁為H或CH₃，n為3-6之間的整數；

R₂結構如式（II）或式（III）所示：

式（II）或式（III）中，M為Re或^99mTc。

前述與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物，其結構如式（IV）所示：

其中，X為CH或N，n為3-6之間的整數，R為H或CH₃，M為Re或^99mTc。

前述與Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并噻唑類化合物，其結構如式（V）所示：

其中，X為CH或N，n為3-6之間的整數，R為H或CH₃，M為Re或^99mTc。

當M為Re時，式（IV）所示的2-芳基苯并噻唑類化合物，其制備方法包括以下步驟（以X為CH，n為3，R為CH₃為例，其他均采用類似方法制備）：