[發(fā)明專利]一種5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310442154.1
• 申請日: 2013-09-25
• 公開（公告）號: CN103483300A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吉民;張蕊;王鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 沈振濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種艾司西酞普蘭中間體5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法。

背景技術(shù)

艾司西酞普蘭(Escitalopram)又名來士普，化學(xué)名為(+)-(s)-1-[3-(二甲氨基)-丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-腈，是外消旋體西酞普蘭的S-異構(gòu)體。Escitalopram由丹麥Lundbeck公司開發(fā)，于2002年3月15日在瑞士首次上市。本品用于治療抑郁癥，能增進中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺的再攝取，與西酞普蘭相比，本品對5-羥色胺的選擇更強，且起效快，安全性高。

5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃是合成西酞普蘭的一種重要中間體。現(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃的合成方法主要有以下幾種工藝路線。

其一，US6291689公開了一種5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的合成方法：

具體為：4-氟苯基鹵化物(由4-溴氟苯和鎂在干燥的四氫呋喃中制得)于5℃下逐滴滴入5-氰基苯酞；反應(yīng)結(jié)束后滴加過量的硼氫化鈉的乙醇溶液室溫攪拌過夜，真空濃縮后加入水，采用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取物真空濃縮得到油狀物，油狀物經(jīng)層析柱得到純的固體。將得到的固體在60%磷酸溶液中80℃反應(yīng)3h，使其環(huán)合；甲苯提取兩次，有機層真空濃縮，得到的油狀物于乙醇中重結(jié)晶，即制得純的化合物5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃。

然而，該方法的主要缺陷為

1.用于工業(yè)生產(chǎn)中，無水四氫呋喃成本較高且較難回收使用；

2.不同的反應(yīng)步驟所用溶劑不同，使得其在工業(yè)生產(chǎn)中較為繁瑣；

3.反應(yīng)過程中需要大量的硼氫化鈉，這使得反應(yīng)具有一定的危險；

4.收率較低。

此外，GB2385051A、WO02066453A1、WO2004011450A1、WO2004016602A1、WO2004080988A1亦以此路線為主要設(shè)計路線，針對其中存在的問題，分別從溶劑、反應(yīng)溫度方面做了相應(yīng)的研究，與US6291689中路線相比較，有了一定程度的改變，然而仍然沒有從根本上改變上述問題。

其二，EP1095926A2公開了一種5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的合成方法：

具體為：化合物4-鹵-1，3-苯二甲醇(X為Cl、Br、I)首先轉(zhuǎn)化為格氏試劑或鋰化合物，后與對氟苯甲醛結(jié)合，所得化合物經(jīng)胺化、環(huán)合得化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]甲醇；化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]甲醇含易氧化的基團，在次氯酸鹽及氮氧游離基催化劑條件下，其含有的羥甲基選擇性氧化，生成化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]甲醛；化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]甲醛同羥胺或無機鹽反應(yīng)后脫水，即可制得化合物5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃。

此外，WO2006057261A1、JP2007045807A分別對[1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基]甲醛進行脫水反應(yīng)生成5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃進行了研究，特別是就其脫水過程中所需的溶劑進行了詳細的研究。

然而，此方法處理過程較為繁瑣，僅適用于實驗室操作，不適用于工業(yè)生產(chǎn)，同時其總收率亦較低，沒有商業(yè)價值。

其三，EP1125907A2公開了一種5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的合成方法：

具體為：2,4-二甲基苯甲醛與4-溴氟苯格氏試劑反應(yīng)制得(4-氟苯基)-2,4-二甲基苯甲醇；(4-氟苯基)-2,4-二甲基苯甲醇經(jīng)氧化、克拉夫茨反應(yīng)生成4-(4-氟苯甲酰基)-1,3-苯二甲酸；4-(4-氟苯甲酰基)-1,3-苯二甲酸經(jīng)還原、環(huán)合、克拉夫茨反應(yīng)生成1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-苯并呋喃甲醇；1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-苯并呋喃甲醇以二氧化錳作為氧化劑發(fā)生氧化反應(yīng)生成1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-苯并呋喃甲醛、經(jīng)肟化、脫水，得到目標產(chǎn)物5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-異苯并呋喃。

然而該方法工藝繁瑣、所需試劑價格昂貴、收率低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。