[發明專利]卵巢癌特異的腫瘤抗原肽及其制備方法

在審

• 申請號: 201310439063.2
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103739667A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 施煒星;楊春霞;房永生
• 申請（專利權）人: 上海宇研生物技術有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06
• 代理公司: 上海三方專利事務所 31127
• 代理人: 吳干權

[技術領域]

本發明涉及腫瘤抗原肽及其制備方法，具體涉及一種卵巢癌特異的腫瘤抗原肽及其制備方法。?

[背景技術]

在美國，卵巢癌是最常見的導致死亡的婦科癌癥。早期發病只有極小的，非特異性的甚至無任何癥狀。因此，大多數病人只能在晚期得到診斷。標準的治療手段包括侵入性的手術治療并跟隨化療。卵巢癌已有許多組織學的描述，然而，超過90％的惡性腫瘤是上皮腫瘤。每年約22,430個新的卵巢癌病例被確診。估計表明，在70名婦女中就有1名將會在她的一生中患卵巢癌。卵巢癌占所有癌癥新發病例的3.3％。研究人員正在研究金屬蛋白酶抑制劑，抗血管生成劑和其他生物導向療法等治療卵巢癌的新方法。這些新類型的化合物通過切斷腫瘤的血液供應，以及通過干擾需要癌癥的生長和擴散的蛋白質和酶。免疫系統可以在卵巢癌中發揮作用。從一半以上的卵巢癌患者中觀察到，T細胞是存在于腫瘤周圍（Raspollini2005，2003）。晚期卵巢癌患者的腫瘤被T細胞浸潤，相比于沒有這些腫瘤浸潤的T細胞的患者，腫瘤被T細胞浸潤的晚期患者有一個更好的臨床成果(Dong2006;Raspollini2005;Zhang2003)。具體地說，更多的細胞毒性T細胞，它能夠直接識別和殺死腫瘤細胞，并增加腫瘤的上皮細胞中毒性T細胞和輔助T細胞之間的比率，這些都是與提高患者的存活率相關的(Sato2005)。?

免疫療法是卵巢癌的新的治療策略之一。它的目的是誘導或提高激活腫瘤?免疫應答的能力，與標準療法的抗腫瘤效果合為一體，延緩并可能防止疾病的發展。具體來說，抗原特異性的主動免疫治療目的是通過給病人設置特異的抗原特異性疫苗，來激活針對特定靶抗原的獲得性免疫系統。抗原是一種大分子，通常是蛋白質或多糖，它可以刺激免疫應答。為了獲得一個腫瘤特異性免疫應答，免疫治療利用正常細胞和腫瘤細胞之間抗原表達的差異。卵巢癌中存在許多腫瘤細胞特異性抗原，例如精子蛋白17，MAGE-1，P53，Her-2/neu。關于免疫療法的安全性的一個主要挑戰在于在預防自身免疫，即誘導免疫細胞優先識別和殺死腫瘤細胞，但避免破壞正常的身體細胞。從理論的角度來看，其它可能的副作用包括疫苗成分的過敏反應以及注射部位的炎癥反應?，F在一些免疫治療戰略已被用在不同的腫瘤抗原。然而，這些研究通常尚未演變成過去的I/II期臨床研究。?

細胞免疫治療腫瘤治療提供了廣闊的前景，可以防止或延緩復發轉移性疾病。基于誘導腫瘤特異的輔助性T細胞及細胞毒性T淋巴細胞（CTL）應答的免疫治療可能具有潛在的療效，但卵巢癌的成功細胞免疫療法仍有許多障礙。然而，更好地理解腫瘤相關的免疫調節機制為免疫學提供了很好的前景。卵巢癌中腫瘤浸潤性T細胞的存在存活率的提高是相關的，這表明T-細胞的免疫治療可能會受益于臨床。?

由于腫瘤患者的體內環境能使耐受機制在體內被激活，獲得性T細胞治療的一個優點是，它涉及T細胞在宿主環境中的遷移，這樣有助于該類患者群的耐受機制無法響應。CD8+T細胞是過繼性T細胞治療的不錯選擇，因為它們可以在體外被刺激產生抗原特異性的CTL。采用早期獲得性免疫療法接近于使用活化的淋巴細胞可以作為治療各種癌癥的手段(Rubin?et?al.,Biological??Approaches?to?Cancer?Treatment.Biomodulation(Mitchell,ed.),McGraw-Hill(New?York),pp.379-410(1993))。在這些早期的研究中，淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）被使用，以及晚期的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），都能在體外被IL-2激活。表現出療效是模棱兩可的，然而，這些早期的對照臨床試驗中未能顯示出一個優點，即體外活化細胞能夠越過IL-2對黑色素瘤患者的直接作用。Fred?Hutchinson癌癥研究中心的Yee(Yee?et?al.,PNAS,Vol.99,pp.16168-16173,2002)以及NCI的Dudley等的研究((Dudley?et?al.,Science,Vol.298,pp.850-854,2002)證明了獲得性T細胞治療方法的潛力。這些研究涉及使用MART-1、gp100和低劑量IL-2的特定的T細胞克隆或用異源供給細胞和高劑量IL-2體外擴增的TILs。這些研究證實，獲得性免疫療法有治療癌癥的希望，雖然由于缺乏能夠體外產生達到治療數目的抗原特異性CD8+CTLs的可重復方法，這種方法的全面發展受到阻礙。(Oelke?et?al.,Nat.Med.,Vol.9:619-624(2003)).?