[發明專利]喜樹堿前藥單體及其聚合前藥兩性分子、以及它們的制備和用途

有效

• 申請號: 201310438480.5
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103524519A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 劉世勇;胡祥龍
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C08G65/48;C08F120/38;C08F120/60;C08F2/38;A61K47/48;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳勝周

技術領域

本發明涉及藥物化學和生物可降解醫用高分子領域，更具體地涉及喜樹堿前藥單體及其聚合前藥兩性分子，以及它們的制備方法。

背景技術

喜樹堿(Camptothecin，CPT)是從中國的喜樹中提取的一種生物堿，其分子式為：C₂₀H₁₆O₄，分子量為：348.11，CAS.NO.7689-03-4，其分子結構如下式c所示：

其具有強的抗腫瘤活性，作用機制可以簡單描述為：內酯型活性喜樹堿可以和拓撲異構酶以及DNA鍵結形成一種共價復合物，從而穩定DNA以及拓撲異構酶。此種鍵結方式最終導致細胞凋亡。由于喜樹堿在水中的溶解性極差，內酯環結構也容易開環使藥物失活，因此研究如何提高其水溶性和穩定性有重要意義。

為了適應制劑的要求，可以利用親水性聚乙二醇(PEG)對CPT的20-位羥基進行結構修飾。一些文獻曾對CPT進行PEG化修飾，都是采用酯鍵連接，并通過酯鍵的自然水解而釋放藥物，導致難以實現CPT原藥的可控釋放，對腫瘤微環境沒有特異性釋放特征，同時載藥量也很低(通常低于30％)。如CN101199857公開了甲氧基聚乙二醇-聚乳酸與喜樹堿類藥物的綴合物，喜樹堿和高分子骨架間采用酯鍵連接，利用酯鍵的自身水解而釋放喜樹堿藥物。CN1708540公開了一種聚乙二醇-聚羧酸聚合物修飾的喜樹堿藥物綴合物，通過高分子骨架羧基和喜樹堿的羥基縮合，利用酯鍵水解實現藥物緩釋。CN1875944公開了一種聚乙二醇修飾的羥基喜樹堿隱形脂質納米球及其制備方法，可制成凍干制劑。最近，CN103251596公開了一種喜樹堿衍生物7-乙基-10-羥基喜樹堿的兩親性聚合物藥物前體制備，但是該兩親性聚合物藥物前體不具備腫瘤微環境響應釋放特征，且載藥量有限(低于40％)。

因此，對于如何利用腫瘤細胞微環境，例如由于腫瘤細胞內的高谷胱甘肽濃度導致的還原性環境，來實現喜樹堿原藥腫瘤細胞微環境響應釋放同時又具備高載藥量的藥物載體的開發存在需要。

發明內容

針對上述問題，本發明的發明人發現，將喜樹堿原藥改性為含有還原性環境可斷裂二硫鍵的前藥單體，并經過高效聚合而得到兩親性的聚合前藥分子可以解決上述問題的一部分或全部。為此，在一方面，本發明提供一種還原性響應喜樹堿前藥單體，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿前藥單體具有下式I的結構：

其中，各個i獨立地為2或3；各個X獨立地為O或NH；并且R為H、CH₃或CH₂CH₃。

在一個優選實施方案中，所述還原性響應喜樹堿前藥單體具有下式的結構：

其中，R為H、CH₃或CH₂CH₃。

在另一方面，本發明提供一種用于制備上述還原性響應喜樹堿前藥單體的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)使式a的二硫醚前體在有機堿催化劑(如三乙胺)存在下在有機溶劑(如四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙腈等)中與反應以制備式b的二硫醚的單端官能化產物；和

(2)使式c的喜樹堿原藥在催化劑(如N，N-二甲氨基吡啶)存在下，在有機溶劑中與三光氣反應生成酰氯中間體，其與所述式b的化合物反應制得所述式I的含有二硫鍵的還原性響應喜樹堿前藥單體d，

其中i、X和R如上所定義。

在另一方面，本發明提供一種還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子具有下式II的結構：

其中，各個i獨立地為2或3；各個X獨立地為O或NH；R為H、CH₃或CH₂CH₃；m=4-400；并且n=2-300，并且所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子的數均分子量為1200-220000。

在一個優選實施方案中，所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子具有以下結構：

其中m、n和R如上所定義。

在另一方面，本發明提供一種制備上述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子的方法，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子通過以下方式獲得：

使式I的還原性響應喜樹堿前藥單體

與式4的鏈轉移劑