[發明專利]喜樹堿前藥單體及其聚合前藥兩性分子、以及它們的制備和用途

有效

• 申請號: 201310438480.5
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103524519A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 劉世勇;胡祥龍
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C08G65/48;C08F120/38;C08F120/60;C08F2/38;A61K47/48;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳勝周

1.一種還原性響應喜樹堿前藥單體，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿前藥單體具有下式I的結構：

其中，各個i獨立地為2或3；各個X獨立地為O或NH；并且R為H、CH₃或CH₂CH₃。

2.根據權利要求1所述的還原性響應喜樹堿前藥單體，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿前藥單體具有下式的結構：

其中，R為H、CH₃或CH₂CH₃。

3.一種用于制備權利要求1所述的還原性響應喜樹堿前藥單體的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)使式a的二硫醚前體在有機堿催化劑存在下在有機溶劑中與反應以制備式b的二硫醚的單端官能化產物；

(2)使式c的喜樹堿原藥在催化劑存在下，在有機溶劑中與三光氣反應生成酰氯中間體，其與所述式b的化合物反應制得所述式I的還原性響應喜樹堿前藥單體d；

其中i、X和R如權利要求1中所定義。

4.一種還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子具有下式II的結構：

其中，各個i獨立地為2或3；各個X獨立地為O或NH；R為H、CH₃或CH₂CH₃；m=4-400；并且n=2-300，并且所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子的數均分子量為1200-220000。

5.根據權利要求4所述的還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子具有以下結構：

其中m、n和R如權利要求4所定義。

6.一種制備權利要求4所述的還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子的方法，其特征在于，所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子通過以下方式獲得：

使式I的還原性響應喜樹堿前藥單體

與式4的鏈轉移劑

在有機溶劑中，AIBN引發劑存在下，溫度控制在60-90℃，反應6—100h，然后通過無水乙醚沉淀制得；

或者

使式I的還原性響應喜樹堿前藥單體與

與式5的鏈轉移劑

在有機溶劑中，CuBr和PMDETA催化下在60-90℃，反應6—100h，然后通過無水乙醚沉淀制得，

其中i、X、R和m如權利要求4中所定義。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述式4的鏈轉移劑通過以下獲得：

使式3的化合物

與式e的聚乙二醇單甲醚

在催化劑存在下，在有機溶劑中反應，其中m如權利要求4所定義。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述催化劑是N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和二環己基碳二亞胺(DCC)，所述有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或其混合物。

9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述式e中的聚乙二醇單甲醚的聚合度為4-400，數均分子量為200—18000。

10.根據權利要求4所述的還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子或根據權利要求7-9中任一項所述的方法制備的還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子在制備用于治療癌癥的藥物載體中的應用，其中所述還原性響應喜樹堿聚合前藥兩性分子在腫瘤細胞還原性環境中響應地釋放抗癌藥物喜樹堿。