[發(fā)明專利]優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的多顆粒以及使用擠出的制造方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310436551.8 | 申請日： | 2005-08-31 |
| 公開（公告）號： | CN103462904A | 公開（公告）日： | 2013-12-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 杰弗里.G.海斯;文森佐.馬蒂內(nèi)利;哈森.穆罕麥德;哈吉特.坦伯;馬爾科姆.沃爾登;史蒂夫.懷特洛克 | 申請（專利權(quán)）人： | 歐洲凱爾蒂克公司 |
| 主分類號： | A61K9/16 | 分類號： | A61K9/16;A61K31/485;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/34;A61K47/14;A61P29/02 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 孔憲靜;張平元 |
| 地址： | 盧森堡*** | 國省代碼： | 盧森堡;LU |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 優(yōu)選 阿片 物質(zhì) 顆粒 以及 使用 擠出 制造 方法 | ||
本申請是申請?zhí)枮?00580037746.9的中國專利申請(國際申請日：2005年8月31日，國際申請?zhí)枺篜CT/GB2005/050140，發(fā)明名稱：優(yōu)選阿片樣物質(zhì)的多顆粒以及使用擠出的制造方法)的分案申請。
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)擠出的藥物產(chǎn)品的方法，尤其是多顆粒，并且特別涉及擠出的產(chǎn)品，尤其是提供控釋藥物活性成分的多顆粒(multiparticulates)。
發(fā)明背景
發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)控釋藥物制劑的擠壓加工具有減少需要生產(chǎn)所述制劑的加工步驟以及能夠在連續(xù)或半連續(xù)的基礎(chǔ)上進行生產(chǎn)的優(yōu)點。通常將這樣包括活性劑的軟化的混合物的擠出稱為熔體擠出。熔體擠出技術(shù)的基礎(chǔ)是熱塑性材料的應(yīng)用，所述熱塑性材料起粘合劑作用用于包埋在溶液或基質(zhì)內(nèi)分散體形式中的藥物。具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的熱塑性聚合物優(yōu)選通過熔體擠出來加工。考慮到熱敏性藥物以及其它必需的賦形劑的穩(wěn)定性，優(yōu)選較低的加工溫度?？梢越档途酆衔锊ＡЩD(zhuǎn)變溫度以便于在較低的溫度下通過任選加入增塑劑進行加工。
通過選擇合適的聚合物和添加劑，熔體擠出技術(shù)可被用于提高水溶性差的藥物的溶解度，和隨后的生物利用度，以及延遲用于控釋產(chǎn)品的中度至高度水溶性藥物的藥物釋放。
通過這樣的熔體擠出技術(shù)可以容易地生產(chǎn)具有改進藥物釋放性能的均勻大小的多顆粒。
例如WO9614058描述了制備適于口服給藥的緩釋藥物擠出物的熔體擠出法。所述方法包括：
將治療活性劑與(1)選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物、紫膠、玉米蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油及其混合物的物質(zhì)，和(2)選自天然或合成的石蠟、脂肪酸、脂肪醇，及其混合物的易熔載體混合；所述緩釋材料具有30-200℃之間的熔點并且要包含足夠的量以進一步地減緩治療活性劑的釋放；
將所述混合物加熱至足以軟化混合物而足以擠壓的溫度；
將所述加熱的混合物擠壓成直徑0.1-3mm的條形物；冷卻所述的條形物；并將所述條形物分割以形成長0.1-5mm的所述擠出物的非球狀多顆粒；并將所述非球狀多顆粒分成包含有效量的所述治療活性劑的單位劑量，所述單位劑量提供所述治療活性劑從大約8至大約24小時的持續(xù)釋放。
在用于描述本方法的操作實施例中，將硬脂酸用作擠壓制劑的潤滑劑。例如在實施例1至6中，所述制劑包含以重量計為20%的硬脂酸，控釋材料是不同地乙基纖維素和Eudragit?RS?PO。擠壓溫度在85℃至105℃范圍內(nèi)。
然而，熱塑材料的缺點是Tg可能會過高以至不能在低至足以避免所述活性成分和/或賦形劑降解的溫度下進行加工。
減輕此問題的解決辦法是加入賦形劑材料，其具有增塑作用并由此降低熱塑性聚合物的Tg。通過提供所述聚合物的內(nèi)部潤滑來減少內(nèi)聚。
在我們的共同待審批的PCT專利申請WO2005/000310(2004年6月27日申請，名稱為多顆粒)中，我們描述了制劑的實施例，其中將相對高濃度的增塑劑(尤其是硬脂醇)和潤滑劑(即硬脂酸)與丙烯酸共聚物和作為活性成分的鹽酸羥考酮一起使用。擠壓這些制劑所需的溫度通常在75℃至95℃范圍內(nèi)。在這樣的溫度下，發(fā)現(xiàn)所述擠出物在加速的貯存條件(40℃/相對濕度75%)下貯存之后具有良好的化學穩(wěn)定性，但是在體外試驗中發(fā)現(xiàn)所述活性劑從制劑中釋放的速度隨時間變化。最初，發(fā)現(xiàn)硬脂酸對在不同pH的緩沖液中的釋放速度有影響，由此要尋找供替代的潤滑劑。發(fā)現(xiàn)二十二烷酸甘油酯是有效的。
需要保持新方法和制劑的可用性并且讓控釋制劑的擠壓在相對低至中度的溫度下進行，此溫度不引起制劑中的熱敏性或不耐熱的活性成分或其它組分降解的危險，例如在75℃至95℃的范圍內(nèi)，并且使制劑擠壓，可以排除制劑中的導致釋放速度不穩(wěn)定的常規(guī)組分。
發(fā)明簡述
我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)顯示出增塑作用的賦形劑也可具有有用的潤滑性能。潤滑作用降低了基質(zhì)材料在擠壓機到擠壓室(chamber)壁、孔壁和螺桿(screw)表面以及擠壓機中的其它元件的粘連。這種降低的結(jié)果是使擠壓所需的轉(zhuǎn)矩和必需提供給發(fā)動機的動力降低。
更具體地，結(jié)合WO2005/000310的調(diào)查研究結(jié)果，我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過完全消除潤滑劑組分和增加增塑劑濃度，可獲得具有增加的pH溶出(dissolution)穩(wěn)定性的擠壓制劑。但是發(fā)現(xiàn)了一些熱溶出不穩(wěn)定性。減少增塑劑的濃度降低了熱溶出不穩(wěn)定性，但導致需要較高加工溫度和增加轉(zhuǎn)矩。我們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通過適當調(diào)節(jié)增塑劑的濃度，可在低至中等的溫度下進行加工以生產(chǎn)具有良好熱溶出穩(wěn)定性和良好pH溶出穩(wěn)定性的擠壓產(chǎn)品。
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