[發(fā)明專利](-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮及其合成方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310435255.6
• 申請日: 2013-09-23
• 公開（公告）號: CN103483256A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳振鋒;梁宏;劉延成;黎玉蘭;覃其品;周杰
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氧化阿樸啡生物堿的手性衍生物——(-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

氧化阿樸啡類生物堿屬于天然異喹啉類生物堿，它具有廣泛的生理活性，具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒等活性，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。目前，國內(nèi)外已經(jīng)從木蘭科、蓮葉桐科、蕓香科、番荔枝科等藥用植物中分離出數(shù)十種天然氧化阿樸啡生物堿，且其藥理活性均顯著。

由于天然植物中氧化阿樸啡生物堿的含量極低，不利于開展進一步的深入研究與開發(fā)。因此，對于氧化阿樸啡生物堿的人工有機合成研究就具有十分重要的意義。氧化阿樸啡生物堿最早是由Schlittler在1949年合成出來的（Schlittler?E.,Lindemann?A.Helvetica?Chimica?Acta,1949,32,1880-1891）。近年來，國內(nèi)外對于氧化阿樸啡生物堿的藥理活性或生物活性研究逐漸開展起來。唐煌等(Tang?H.,Wei?Y.B.,Zhang?C.,Ning?F.X.,Qiao?W.,Huang?S.L.,Ma?L.,Huang?Z.S.,Gu?L.Q.Eur.J.Med.Chem.2009,44,2523-2532)設(shè)計合成了一系列4-取代的氧化阿樸啡堿衍生物，并采用MTT法測試了所合成的氧化阿樸啡衍生物對NCI-H460（人肺癌細胞株）、GLC-82（人肺腺癌細胞株）、MCF-7（人乳腺癌細胞株）三種腫瘤株的體外抗腫瘤活性。實驗結(jié)果顯示，大部分化合物的半數(shù)抑制濃度即IC₅₀值小于10μmol/L，對MCF-7（人乳腺癌細胞株）甚至達到1μmol/L，表現(xiàn)出較強的細胞毒性。

另一方面，手性是生物系統(tǒng)的基本特征。許多內(nèi)源性物質(zhì)，包括酶、受體、載體等都具有手性。人體的手性環(huán)境和特異的對映體相互作用，導(dǎo)致手性藥物對映體在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)上的立體選擇性差異，使臨床應(yīng)用手性藥物出現(xiàn)復(fù)雜性。例如(+)-丙氧芬具有止痛作用，而(-)-丙氧芬有鎮(zhèn)咳作用。鎮(zhèn)靜藥肽胺哌啶酮(Thalidomide，反應(yīng)停)在西方用于妊娠止吐，卻使6000例胎兒致殘(海豹兒)。后來研究發(fā)現(xiàn)，這是由于該藥物包括一對手性對映體，其立體選擇性造成：R-型具有鎮(zhèn)靜作用，S-型及其體內(nèi)的兩個代謝產(chǎn)物則具有嚴重的胚胎毒性和致畸作用(Purser?S.,Moore?P.R.,Swallow?S.,Gouverneur?V.,Chem.Soc.Rev.2007,37,320.)。近年來，手性藥物在臨床上應(yīng)用其單一對映體藥物已成為趨勢。鑒于藥品生產(chǎn)技術(shù)、成本和藥物內(nèi)在藥理活性等情況，雖然不應(yīng)絕對地要求所有消旋體藥物在臨床藥用上都拆分成單一對映體藥物，但是不應(yīng)否認單一對映體藥物比外消旋體顯示出更好的療效和更高的安全性等優(yōu)點。目前還未見有(-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮這一單一對映體以及它的合成方法的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的單一對映體的氧化阿樸啡生物堿的手性衍生物，即(-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮，以及它的合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明所述(-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

上述(-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮的合成方法為：稱取4-羧基-6-氮雜苯并蒽酮和(-)-3-氨基-1,2-丙二醇，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基的催化作用下進行酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物上硅膠柱層析，用由體積比為10～200：1的氯仿和甲醇組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得到(-)-4-(2,3-二羥基丙基)-甲酰胺-6-氮雜苯并蒽酮。