[發明專利]一種2-噻吩乙酸的合成方法

有效

• 申請號: 201310434284.0
• 申請日: 2013-09-23
• 公開（公告）號: CN103467441A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 舒茂勝;蔡躍冬
• 申請（專利權）人: 連云港宏業化工有限公司
• 主分類號: C07D333/24
• 分類號: C07D333/24
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體2-噻吩乙酸的制備方法，屬于醫藥和化工技術領域。

背景技術

2-噻吩乙酸是制備2-噻吩乙酰氯的重要原料，在制藥行業應用廣泛，是光譜抗菌藥頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢西丁的中間體，對頭孢菌素母核進行結構修飾，可提高藥物的抗菌活性。

關于2-噻吩乙酸報道的合成方法有很多，都是以噻吩為原料，采用多步合成工藝，最終得到產物。但最主要的還是以下幾種方法：

1、以噻吩為原料，在催化劑下乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后與乙醇、硫磺、氨水在加壓條件下進行反應得到2-噻吩乙酰胺，再水解得到2-噻吩乙酸，該工藝在2-乙酰噻吩制備2-噻吩乙酰胺的過程中需要在高下下進行，并且硫磺用量過大，產物收率低。

2、以噻吩為原料，在三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺下反應得到2-噻吩甲醛，然后與氰化鈉反應，得到的產物加氫還原得到2-噻吩乙腈，再水解得到產物，該方法路線長，需要使用劇毒物氰化鈉，并且需要使用大量的鉑催化劑，從安全和經濟上考慮不適合工業化生產。

3、以噻吩為原料經氯甲基化反應得到2-氯甲基噻吩，然后與一氧化碳、甲醇、氫氧化鉀在鈷鹽的催化下加壓生成2-噻吩乙酸酯，再經過水解得到2-噻吩乙酸，這種方法中所得的2-氯甲基噻吩是一種催淚物質，且不穩定，不能長時間放置，且有爆炸的危險。

4、以噻吩經過乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后在120℃下與C4-C8脂肪族伯胺或環胺催化制得相應的亞胺，然后亞胺再與過量的硫在不高于100℃的有機溶劑中反應得到2-噻吩硫酰胺，再經過水解、酸化得到2-噻吩乙酸，此方法反應步驟繁瑣，中間產品分離困難，目標化合物產率低，不適合工業化生產。

5、以噻吩為原料，與乙醛酸反應，然后還原得到2-噻吩乙酸，該方法工藝簡單，但所用乙醛酸需要進行脫水處理，成本高，且未對過量的赤磷進行說明。

6、以噻吩為原料，經過乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后氧化得到2-噻吩乙醛酸，再用水合肼還原得到2-噻吩乙酸，該工藝路線相對短，但2-乙酰噻吩氧化得到2-噻吩乙醛酸收率偏低，只有86.5%。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一條工藝簡單、合理、成本低、環境污染小、適合工業化生產的2-噻吩乙酸的合成方法。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種2-噻吩乙酸的合成方法，其特點是，其步驟如下：

（1）2-噻吩乙酸甲酯的制備；

在帶有機械攪拌、溫度計和冷凝管的反應容器中加入噻吩，適量的甲苯，在20-25℃下加入無水三氯化鋁，升溫至50-60℃滴加氯乙酸甲酯，滴畢，在此溫度下保溫4-6h；保溫結束后，將反應液冷卻至室溫后倒入適量冰水和1-3mol/L鹽酸中，分層，水層用適量甲苯萃取，合并有機層，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液堿液濃縮至干得到2-噻吩乙酸甲酯；

所述的噻吩、無水三氯化鋁、氯乙酸甲酯的質量比為82-86：145-150：?105-115；

（2）2-噻吩乙酸的制備；

在帶有機械攪拌、溫度計的反應容器中加入質量濃度為30%氫氧化鈉水溶液，再加入2-噻吩乙酸甲酯，升溫至70-80℃保溫2-3h，保溫結束后降溫至室溫，用濃鹽酸調節ph=0.5，冷卻至0-10℃，保溫1-2h，過濾，濾餅烘干得到2-噻吩乙酸；

所述的氫氧化鈉水溶液與2-噻吩乙酸甲酯的質量比為150：150-155。

本發明所述的2-噻吩乙酸的合成方法的步驟（1）中：所述的噻吩、無水三氯化鋁、氯乙酸甲酯的質量比優選為84：147：?110；在步驟（2）中：所述的氫氧化鈉水溶液與2-噻吩乙酸甲酯的質量比優選為150：151.6。

本發明的合成工藝路線如下：

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與現有技術相比，本發明方法工藝路線短、原料價廉易購、收率高、產品質量好，適合大規模生產。

具體實施方式

以下進一步描述本發明的具體技術方案，以使本領域技術人員進一步理解本發明，而不夠成對本發明權利的限制。

實施例1，一種2-噻吩乙酸的合成方法，其步驟如下：

（1）2-噻吩乙酸甲酯的制備；