[發明專利]一種替格瑞洛固體分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201310432438.2
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN104434805B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 黃金昆;梁力;左佼
• 申請（專利權）人: 成都盛迪醫藥有限公司;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/519;A61K47/32;A61P7/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種替格瑞洛的固體分散體及其制備方法。

背景技術

血栓栓塞性疾病是臨床常見疾病，血栓的形成與血管壁、血小板、血流速度、血液粘度和凝血活性均有很大關系。血小板數偏高、血脂增高是引起血栓的重要因素：血小板增多會使血小板粘結的機會增多，血脂增高會使血液粘度增大，而血小板粘集和血流狀態的改變都會促進血液發生凝固而形成血栓，因此，抗血小板聚集、降低血脂含量的藥物抗血栓治療中占有重要地位。

替格瑞洛，英文名為ticagrelor，是由阿斯利康開發的一種口服抗血小板凝集藥物。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，是一種新型的、具有選擇性的抗凝血藥物，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體（ADP）拮抗劑，能可逆的作用于血管平滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。替格瑞洛于2010年12月3日獲歐盟批準用于減少急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者血栓事件的發生，商品名為Brilique；于2011年7月20日獲FDA批準，商品名為Brilinta。

早期批準上市的抗血小板凝集藥物主要有氯吡格雷，但氯吡格雷會對血小板造成不可逆的影響，而替格瑞洛停止治療后，該作用能很快被減弱或逆轉，一兩天即可恢復血小板的凝血功能。且替格瑞洛藥物本身及其代謝產物均有活性，因此不但可快速且強效地抑制ADP介導的血小板聚集，且有效性不受肝臟CYP2C19基因多態性影響，這一點在臨床上非常重要。而氯吡格雷是一種前體藥物，須在肝內通過肝細胞色素P450酶（CYP）的作用下經兩步代謝為活性代謝產物方可發揮抑制血小板效應。因此，基因多態性是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗血小板效應難以預測。

雖然替格瑞洛是一種良好的抗血栓藥物，但仍然存在一些難題。替格瑞洛為一種難溶的藥物，生理條件下其溶解度僅為10μg/ml，該藥在水等中性介質中的溶解度極低，而水恰恰是用于評價溶出試驗中非生物等效性的最為合適的介質。因此，開發一種是替格瑞洛具有良好溶解性質的處方制劑是目前該藥口服固體制劑開發的一個難題。

發明內容

由于替格瑞洛為難溶性藥物，且劑量較大，因此需要解決替格瑞洛難溶性問題。本發明采用固體分散技術，通過溶劑，將替格瑞洛均勻分散在載藥材料結構中，從而解決其難溶性問題。

本發明提供了一種替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽的固體分散體，其中所述固體分散體由作為活性成分的替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽和載體材料組成，所述載體材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種。

在本發明優選的實施方案中，所述的載體材料還含有乙基纖維素。

單獨使用共聚維酮作為載體，解決了難溶的問題，使得藥物快速溶出，然而作為一種抗凝藥物，如果暴露量過高，可能造成嚴重的不良反應，例如出血，研究發現替格瑞洛偶見的出血不良反應包括顱內出血、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、口腔出血等。經驗證，當組合物本外溶出在120分鐘時大于95%時，出血不良反應大大增加，為防止替格瑞洛暴露值過高，加入了乙基纖維素可使得藥物在一定程度上緩慢釋放，從而保證藥物的穩定溶出，防止了藥物在體內溶出時突然大量崩解，造成藥物突釋，從而導致藥物暴露值過高，給患者造成風險。

在本發明更為優選的實施方案中，所述的載體材料由共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成。其中，共聚維酮可選擇共聚維酮S630，聚維酮可選擇PVPK30，乙基纖維素可選擇乙基纖維素E10、乙基纖維素E20或它們的混合物，優選乙基纖維素E20。

在固體分散體中，主藥與載體的重量比可以在較寬的范圍內選擇，其中藥物與載體材料的重量比優選比例為1：0.1～1：1.2，優選1：0.3～1：1.0，更優選1：0.5～1：1.0。

在本發明中，載體材料的含量越高，越容易使替格瑞洛由結晶變成無定形物，而載體中乙基纖維素含量越低，相應的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡，本發明中載體材料用了乙基纖維素，共聚維酮或聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素重量比為1：1～5：1，優選1：1～3：1。

在一個最為優選的實施方案中，以百分比計，所述的固體分散體含有替格瑞洛或其藥學上可接受的鹽46%～85%，聚乙烯吡咯烷酮或共聚維酮8%～49%，乙基纖維素5%～28%。

本發明另一方面提供了前述固體分散體的制備方法，該方法選自熱熔擠出法或溶劑法。