[發(fā)明專利]診斷方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310432428.9
• 申請日: 2008-06-12
• 公開（公告）號: CN103543271A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·博喬克;貝蒂爾·克里斯汀森;海科·赫沃爾德;亞當(dāng)·林德;波爾·艾克森
• 申請（專利權(quán)）人: 漢莎醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

本申請是申請日為2008年6月12日，申請?zhí)枮?00880019915.X，發(fā)明名稱為“診斷方法”的申請的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對發(fā)展嚴(yán)重敗血癥的易感性診斷和預(yù)防。

發(fā)明背景

敗血癥是對感染的全身炎癥反應(yīng)，在嚴(yán)重情況下造成器官衰竭和死亡。它是發(fā)病和死亡的日益常見的原因，特別是在老年、無免疫應(yīng)答和病危個體中。已報道敗血癥在非冠脈重病監(jiān)護病房中是最常見的死亡原因（Bone?RC等人;Chest.1992年6月;101(6):1644-55）。它以所有住院治療的1%-2%發(fā)生并且死亡率范圍從敗血癥的20%至嚴(yán)重敗血癥的40%至敗血癥性休克（嚴(yán)重敗血癥的一個亞類）的>60%（Leibovici;Ann?Intern?Med1991;114(8):703,Martin等人;N?Engl?J?Med.2003年4月17日;348(16):1546-54）。

敗血癥的臨床定義為出現(xiàn)兩種或更多種以下的狀況，同時具有確認(rèn)的或懷疑的感染：

（1）發(fā)燒（溫度>38℃）或體溫過低（溫度<36℃）；

（2）心率>90次每分鐘；

（3）呼吸率>20次呼吸每分鐘或PaCO₂<32mm?Hg；和

（4）白細(xì)胞計數(shù)>12（×l0⁹細(xì)胞/L）或<4（×l0⁹細(xì)胞/L）。

已知狀況（1）至（4）為SIRS（嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征）標(biāo)準(zhǔn)（Bone?RC等人;Chest.1992Jun;101(6):1644-55）并且被承認(rèn)是診斷嚴(yán)重炎癥的國際標(biāo)準(zhǔn)。表現(xiàn)出SIRS標(biāo)準(zhǔn)的兩種或更多種而沒有證實的或懷疑的感染的個體被歸類為具有非感染相關(guān)的SIRS。

嚴(yán)重敗血癥的臨床定義為如上定義的敗血癥，伴有敗血癥誘導(dǎo)的低血壓、器官功能障礙或灌注異常。敗血癥誘導(dǎo)的低血壓定義為收縮壓<90mmHg或從不存在其他低血壓原因下的基線處降低<40mm?Hg。灌注異常可包括，但不限于灌注不足、乳酸性酸中毒、少尿或精神狀況的急性改變。嚴(yán)重敗血癥包括作為亞類的敗血癥性休克狀況。該狀況由敗血癥誘導(dǎo)的低血壓的存在而特別定義，盡管足夠的體液復(fù)蘇（Fluid?resuscitation）連同存在灌注異常。接受收縮性藥或血管加壓藥的個體可能在測量灌注異常時不是低血壓。

為了治療嚴(yán)重敗血癥，在更嚴(yán)重的癥狀（低血壓、器官功能異常或灌注不足）發(fā)作前診斷以建立充分的治療對成功的結(jié)果是極其重要的（Rivers?E等人.N?Engl?J?Med2001;345(19):1368-77）。例如，Kumar等人表明死亡與在進行第一次治療前、敗血癥誘導(dǎo)的低血壓發(fā)作后所經(jīng)過的小時數(shù)相關(guān)(Kumar等人.Crit?Care?Med2006;34(6):1589-96)。需要可靠的生物學(xué)或臨床標(biāo)志物以盡早確定個體是否處于發(fā)展嚴(yán)重敗血癥的危險而最小化在治療建立前的延遲。

發(fā)明概述

肝素結(jié)合蛋白（HBP,CAP37,Azurocidin）是糖基化的、單鏈、帶負(fù)電的37kDa無活性的絲氨酸蛋白酶同源物，顯示與人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶44%的序列同一性。已發(fā)表了HBP的三維結(jié)構(gòu)（Iversen等人Nat?Struct?Biol.1997年4月;4(4):265-8）。它包含在人中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒（azurofilic?granulae）中（Lindmark等人,J?Leukoc?Biol1999;66(4):634-43）。它是多功能蛋白，已顯示通過改變血管細(xì)胞骨架的Ca²⁺平衡而誘導(dǎo)血管滲漏（Gautam等人,Nature?Medicine2001;7(10):1123-7）。與纖維蛋白原復(fù)合的A族鏈球菌（GAS）的M蛋白已顯示通過刺激嗜中性粒細(xì)胞的B2-整聯(lián)蛋白受體而誘導(dǎo)HBP的釋放（Herwald等人,Cell2004;116(3):367-79）。LPS還可通過未知的機理誘導(dǎo)HBP釋放（Rasmussen等人,?FEBS?Lett?1996;?390(1):109?12）。HBP的序列是公開可用的（例如作為NCBI登錄號NP_001691?區(qū)域:?27..248）并在下面再現(xiàn)為序列識別號1。

序列識別號1