[發明專利]一種5-氮雜吲哚啉的制備方法

有效

• 申請號: 201310429888.6
• 申請日: 2013-09-18
• 公開（公告）號: CN103524501A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 李卓才;呂少波
• 申請（專利權）人: 蘇州喬納森新材料科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海思微知識產權代理事務所(普通合伙) 31237
• 代理人: 鄭瑋

技術領域

本發明屬于化合物的制備方法，具體涉及一種5-氮雜吲哚啉的制備方法。

背景技術

專利文件WO2009147476中提供了一系列用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）藥物的活性化合物，該系列化合物的一個重要邊鏈為5-氮雜吲哚啉(式I化合物)，化學名：2,3-二氫-1H吡咯并[3,2-c]-吡啶。

專利文件WO2004/081009中提供了具有轉化生長因子介導疾病治療活性的一系列化合物，而式I化合物也是其中一類重要的邊鏈。

目前式I化合物的制備方法主要有以下幾個。

1.文獻Journal?of?Organic?Chemistry,vol.64,9430–9443中是以4-氨基吡啶

為原料，經四步反應獲得，其中采用易燃易爆的環氧乙烷進行3位羥乙

基取代，該步反應需要在-78℃的條件下進行，不適于工業化應用，反應

方程式如下：

2.專利文件US2011/21500中的路線是以3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物為原料，經三步反應獲得，其中最后一步雙鍵的還原需要用到貴金屬Pd催化，并且收率僅41%，同樣也不甚理想，反應方程式如下：

綜上所述，目前的式I化合物的合成方法均不適于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是目前的合成方法均不適于工業化應用，為了克服以上不足，提供了一種5-氮雜吲哚啉的制備方法。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案是：所述5-氮雜吲哚啉的制備方法，是以式II化合物為原料，首先經縮合反應獲式III化合物、進一步經鹵代反應獲式IV化合物以及最后經還原環合反應獲目標產物式I化合物，反應路線如下：

式II化合物的化學名為3-甲基-4-硝基吡啶，

式III化合物的化學名為4-硝基-3-羥乙基吡啶，

式IV化合物的化學名為4-硝基-3-氯乙基吡啶鹽酸鹽。

需要指出的是，鹵代反應可以是氯代獲得式IV化合物，也可以是溴代獲得相應鹵代產物。

優選地是，所述縮合反應是式II化合物在堿性催化體系作用下與多聚甲醛縮合獲得式III化合物。

優選地是，所述堿性催化體系包括堿性試劑和催化劑溶劑，所述堿性試劑溶解在催化劑溶劑中加入縮合反應體系中。

優選地是，所述堿性試劑與式II化合物的摩爾比為0.01～0.2:1。

優選地是，所述堿性催化體系為氫氧化鈉的水溶液、氫氧化鉀的水溶液、叔丁醇鉀的叔丁醇溶液或叔丁醇鈉的叔丁醇溶液。

優選地是，所述縮合反應的反應溫度為40～80℃。

優選地是，所述縮合反應的溶劑為DMF或DMSO。

優選地是，所述鹵代反應的鹵代試劑硫酰氯、三氯氧磷或草酰氯。

優選地是，所述還原環合反應為式IV化合物在金屬還原劑和酸性試劑的作用下獲得式I化合物。

優選地是，所述金屬還原劑為Fe或Zn。

本發明提供的技術方案原料易得，各步收率均很高，反應條件溫和，對反應設備要求低，成本低，具有良好的工業化應用前景。

具體實施方式

本發明通過以下實施例進一步說明，以下實施例僅用于更具體說明本發明的優選實施方式，不用于對本發明的技術方案進行限定。上述本發明的技術方案均可實現本發明目的。即以下實施例所采用溫度和試劑，均可用上文所述相應溫度和試劑替代以實現本發明之目的。

下述制備例中：

Bruker400MHz核磁共振儀測定，TMS為內標，化學位移單位為ppm。

實施例中所用試劑均為市售商品。

實施例14-硝基-3-羥乙基吡啶（式III化合物）的制備