[發明專利]一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環素中間體α-6-脫氧土霉素的方法

無效

• 申請號: 201310428766.5
• 申請日: 2013-09-22
• 公開（公告）號: CN103467335A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 楊小麗;楊林;韓會娟;李鵬;張水苗;李偉
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/12
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環素中間體α-6-脫氧土霉素的方法。

背景技術

鹽酸多西環素是一種很好的抗菌藥，它是由土霉素加工制成的一種長效廣譜的半合成四環素類抗生素，其抗菌譜廣，抗菌作用強。除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，還可以抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體和阿米巴原蟲等。特別是慢性氣管炎病人的呼吸道常見細菌對強力霉素都比較敏感。并且該藥具有一定的鎮咳、祛痰和平喘作用。此外該藥還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染。鹽酸多西環素的市場需求量極大，主要集中在中國生產。但由于原有的生產工藝主要存在著環境污染嚴重、生產成本高等缺點，這也正是世界上其他國家不再生產該品種的主要原因。目前，鹽酸多西環素的生產工藝均是以土霉素為原料，經氯代、脫水，氫化、轉化精制而得，其中氫化工藝最為關鍵，反應存在立體選擇性的問題，所得產物有α和β兩種異構體，其中α-體有生物活性，而β-體活性很小，英國藥典規定強力霉素產品中所含β-異構體不能超過2%，所以提高氫化反應的收率，對整個生產工藝來說很重要，而提高氫化反應的收率關鍵就是選擇合適的催化劑，提高立體選擇性。目前采用的氫化催化劑主要有Pd/C和三苯基膦氯化銠[Rh(PPh₃)₃Cl]，前者為非均相催化劑，立體選擇性差，氫化收率僅為60%，β-體含量達10%；后者為均相催化劑，收率可達90%，β-體含量低于0.1%，但催化劑用量大，無法回收重復使用，工藝成本相對較高。有文獻提出用銥化合物作為催化劑用于鹽酸多西環素的氫化生產，所得β-異構體的量低于0.8%，但催化劑的制備收率低且不能回收再利用。另外，也有文獻提出用硅膠固定的均相銠催化劑進行氫化反應，這樣不影響催化劑的分離，但是不利于工業化生產，成本太高。

目前，鹽酸多西環素生產中所用的催化劑已然是鈀碳催化劑，為了實現氫化反應的立體選擇性，在反應體系中加入了甲基硫脲等毒劑，雖然有一定的立體選擇性，但是它們的致癌毒性等帶來了巨大的環保壓力，所以生產企業急需對現有工藝進行改進。

發明內容

本發明為克服現有技術的不足而提供了一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，該合成方法選擇炭基銠催化劑改進了鹽酸多西環素的生產工藝，提高了收率，并且所用的炭基銠催化劑可以回收重復使用。

本發明的技術方案為：一種基于炭基銠催化劑氫化合成鹽酸多西環素中間體α-6-脫氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步驟：（1）銠配合物通過化學鍵負載于官能化的活性炭上制備炭基銠催化劑；（2）將步驟（1）制得的炭基銠催化劑分散于有機溶劑中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的鹽為原料，通入氫氣，在壓力為0.4～2.5MPa，反應溫度為40～120℃的條件下反應4～12h，即制得鹽酸多西環素中間體α-6-脫氧土霉素。

本發明所述的步驟（1）中官能化的活性炭的通過酸化、氯化、酯化和氨基化四個步驟而制得，具體過程為：（1）酸化，在配有溫度計和機械攪拌的反應容器中加入活性炭，然后加入濃硫酸和濃硝酸的混合物，其中濃硫酸與濃硝酸的體積比為V（H₂SO₄）：V（HNO₃）=0.5～1.5:1，將反應液升溫至50～100℃保持6h，降至室溫，抽濾，水洗，將濾餅70℃干燥得到固體A；（2）氯化，在配有溫度計和機械攪拌的反應容器中加入固體A和溶劑甲苯，氮氣保護下，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加氯化試劑，升溫至70℃，回流24h，然后蒸去甲苯，抽濾，用甲苯重復清洗濾餅，將濾餅于70℃干燥得到固體B；（3）酯化，在配有溫度計和機械攪拌的反應容器中加入有機溶劑、固體B和酰化試劑，氮氣保護下，于-20～35℃溫度下反應24h，抽濾，用相應的有機溶劑清洗濾餅，將濾餅于40℃干燥得到固體C；（4）氨基化，在配有溫度計和機械攪拌的反應容器中加入甲醇和水的混合液、固體C和無機堿，其中甲醇與水的體積比為V（CH₃OH）：V（H₂O）=1:1～4，氮氣保護下，于25～100℃的溫度下回流反應4h，降至室溫抽濾，先用水清洗濾餅，再用甲醇清洗濾餅，將濾餅于40℃干燥得到官能化的活性炭。

本發明所述的官能化的活性炭的制備過程中的主要反應方程式為：

。

本發明所述的官能化的活性炭制備步驟（1）酸化過程中，濃硫酸和濃硝酸的體積比為V（H₂SO₄）：V（HNO₃）=1:1，反應溫度為70～80℃。