[發(fā)明專(zhuān)利]一種凡德他尼雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310428221.4
• 申請(qǐng)日: 2013-09-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103483276A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 童明;陶義華;穆加兵
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京恒道醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D239/94
• 分類(lèi)號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及凡德他尼雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

凡德他尼(IV)是瑞典阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的一種新型的苯胺喹唑啉類(lèi)抗癌藥物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸／蘇氨酸激酶，多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)(EP0566226A1，CN：1116286C)，因此是一種多通道腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。

在治療晚期NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)003號(hào)研究比較了凡德他尼300mg／d和吉非替尼250mg／d對(duì)一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長(zhǎng)了疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，試驗(yàn)結(jié)果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14％，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達(dá)到32％，007號(hào)研究正在進(jìn)行中，目的是評(píng)價(jià)凡德他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg／m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療IIIB-IV期NSCLC的療效。初步試驗(yàn)結(jié)果顯示，凡德他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC，沒(méi)有明顯增加3～4度的不良反應(yīng)。因此凡德他尼又被稱為二代易瑞沙。其結(jié)構(gòu)式為：

凡德他尼在酸堿性環(huán)境中會(huì)分解、聚合，從而產(chǎn)生一些雜質(zhì)，我們根據(jù)在開(kāi)發(fā)本品的過(guò)程以及從原研公司的文獻(xiàn)資料可知其中的CH₂橋接MA二聚體信息如下：

表1

本雜質(zhì)是個(gè)較重要的雜質(zhì)，在對(duì)凡德他尼原料藥進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)了這個(gè)雜質(zhì)隨著堿降解在產(chǎn)生，因此我們需要對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行研究，需要得到這個(gè)雜質(zhì)的對(duì)照品，以便更好的研究凡德他尼原料藥，以確保制備得到符合藥用要求，能夠用于制備安全有效的藥物制劑的原料藥。其中凡德他尼CH₂橋接MA二聚體(I)是凡德他尼的降解雜質(zhì)，因此需要尋求一種能夠制備高純度的CH₂橋接MA二聚體(I)的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種制備凡德他尼降解雜質(zhì)的方法，該方法操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)物純度在98％以上。

本發(fā)明提供的制備式(I)所示的凡德他尼的降解雜質(zhì)的方法，其特征在于，包含以下步驟：

1)所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、苯甲醚中的一種

2)所述的酸為對(duì)甲苯磺酸、硫酸或鹽酸中的一種。

3)所述的反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)，室溫為10～25℃。

4)所述的多聚甲醛的比例為7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氫)-酮(式II)的質(zhì)量的0.5～5倍。

5)所述的堿為飽和碳酸氫鈉溶液。

進(jìn)一步優(yōu)化，步驟1)所選用的溶劑為甲苯、二甲苯、苯甲醚，優(yōu)選二甲苯和苯甲醚。

步驟2)選用的酸為對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酸和硫酸。

步驟3)所選用的反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。

步驟4)選用的多聚甲醛的量為式II的0.5～5倍，優(yōu)選2倍量。

本發(fā)明通過(guò)7-羥基-6～甲氧基喹唑啉-4(三氫)-酮(式II)在酸性條件下反應(yīng)，偶聯(lián)后再用多聚甲醛橋接上去，整個(gè)過(guò)程在一個(gè)反應(yīng)瓶?jī)?nèi)進(jìn)行。反應(yīng)完后，直接冷卻，析出的白色固體，即為所要的產(chǎn)品，通過(guò)乙酸乙酯洗掉有機(jī)溶劑及飽和碳酸氫鈉中和后，液相純度98％以上，因此本發(fā)明制備得到的式(I)所示的降解雜質(zhì)可作為對(duì)照品供凡德他尼質(zhì)量研究過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)研究使用。

下面通過(guò)具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1：

將7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氫)-酮(式II)9.6g(0.05mol)、二甲苯50ml、4-溴-2-氟苯胺11.4g(0.06mol)、對(duì)甲苯磺酸0.86g(0.005mol)加入到100ml三口反應(yīng)瓶中，升溫至120℃，反應(yīng)5小時(shí)后，降至15℃，加入19.2g多聚甲醛，再升溫到60℃，反應(yīng)6小時(shí)后冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅分別用適量乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉洗滌一次后，于45℃減壓烘干，得到8.4g產(chǎn)品，液相純度98.7％，)收率45.4％，H—NMR(DMSO)：3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，7.48(s，2H)，7.50—7.52(d，2H)，7.65-7.66(d，2H)，8.56(s，2H)，9.78(s，2H)，14.1(s，2H)；LC-MS：742.4(M+2)。

實(shí)施例2：

將7-羥基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氫)-酮(式II)9.6g(0.05mol)、苯甲醚50ml、4-溴-2-氟苯胺11.4g(0.06mol)、對(duì)甲苯磺酸0.86g(0.005mol)加入到100ml三口反應(yīng)瓶中，升溫至130℃，反應(yīng)5小時(shí)后，降至15℃，加入19.2g多聚甲醛，再升溫到60℃，反應(yīng)5小時(shí)后冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅分別用適量乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉洗滌一次后，于45℃減壓烘干，得到8.1g產(chǎn)品，液相純度98.2％，)收率43.8％，H-NMR(DMSO)：3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，7.48(s，2H)，7.50-7.52(d，2H)，7.65-7.66(d，2H)，8.56(s，2H)，9.78(s，2H)，14.1(s，2H)；LC-MS：742.2(M+2)。