[發明專利]多元多相丹參固體自微乳、其在制備藥物中的應用及其制備方法

無效

• 申請號: 201310423369.9
• 申請日: 2013-09-17
• 公開（公告）號: CN103446234A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 狄留慶;劉璇;畢肖林
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K36/537
• 分類號: A61K36/537;A61K9/107;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 栗仲平

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抗心血管疾病的多元多相丹固體自微乳、其在制備藥物中的應用及其制備方法。即通過制備多元多相固體自微乳來提高丹參多組分提取物的穩定性和生物利用度。

技術背景

丹參為唇形科植物Salvia?miltiorrhiza?Bge的干燥的根及根莖，具有祛淤止痛、活血調經、清心除煩之功效，在臨床上被廣泛用于心腦血管系統疾病。丹參具有活血化淤活性的有效部位主要為兩大類，即脂溶性的二萜酮類化合物丹參酮I、丹參酮IIA，隱丹參酮等和水溶性的酚酸類成分丹酚酸A、丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛等。兩類活性成份均表現出抗血小板聚集作用、抗血栓作用、抗氧化損傷作用、抗動脈粥樣硬化、縮小心肌梗死面積、降低心肌耗氧量以及防治心肌缺血再灌注損傷等作用。

然而丹參脂溶性成分有菲醒類的片狀剛性結構，在水中幾乎不溶，生物利用度很低，而水溶性成分由于其穩定性較差又易受P糖蛋白的外排影響，嚴重影響了藥物的臨床療效。微乳化給藥系統(MEDDS)作為一種新型的藥劑學手段，可以通過將藥物丹參的脂溶性成份和水溶性成份分散為10-100nm的小分子，使之容易通過腸道的水化膜，以及增加淋巴轉運，抑制P糖蛋白的外排等方式提高其生物利用度。有一些學者將紫杉醇制備微乳，目前大多處于研究階段，還有很多問題沒有解決。例如普通的微乳劑穩定性差，不易于服用，表面活性劑用量過高。為了增加藥物的穩定性，提高藥物的口服適應性，提高丹參多組分提取物的生物利用度，我們對丹參多組分提取物的新劑型:多元多相丹參固體自微乳進行了全面研究。

將丹參多組分提取物制備成多元多相的固體自微乳后其溶解度，穩定性及生物利用度會明顯增加。這是由于多元多相的微乳液由于不同HLB值的乳化劑和不同性狀的油類的之間的互補特性，在電鏡觀察下與普通微乳溶液相比，具有較圓潤的形態，使得體系更加均一，實測時具有較高的穩定性。還可使藥物的表面活性劑含量減少，并降低毒副作用。此外，固體自微乳還有劑量準確、服用方便、制備簡單、性質穩定、適合工業化大規模生產等特點，臨床應用前景廣闊。但是，由于普通微乳液穩定性差，服用不便以及需要大量的表面活性劑帶來的毒副作用，在實際藥物制備中面臨一些問題，需要尋找新型無毒性的輔料優選合適的比例并使用合適的制備工藝來解決這些問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種抗心血管疾病的多元多相丹參固體自微乳、其在制備藥物中的應用及其制備方法，本發明在一種制劑中同時載入了丹參內兩種組分（丹參總酮，丹參酚酸類）并提高了丹參內多種成分的體內吸收；

本發明可以增加自微乳制劑的穩定性并大大減少表面活性劑的用量，同時提高丹參多組分提取物的生物利用度。

本發明的技術方案如下

一種多元多相丹參固體自微乳，由丹參多組分提取物、乳化劑、助乳化劑、油相、固體吸附劑組成，各組分的重量比是，

丹參多組分提取物：0.1～10g，

乳化劑：10～30g，

助乳化劑：5～20g，

油相：10～30g，

固體吸附劑：20～50g。

本發明推薦以下優化的各組分的重量比：

丹參多組分提取物：1～5g，

乳化劑：15～25g，

助乳化劑：5～10g，

油相：10～20g，

固體吸附劑：40～60g。

其中所述丹參多組分提取物包括丹參素，丹酚酸B，二氫丹參酮I，丹參酮I，隱丹參酮，丹參酮IIA等有效成分。、

所述多元多相丹參固體自微乳，其中所述油相選自：肉豆蔻酸異丙酯，亞油酸甘油酯，油酸甘油酯或辛酸葵酸甘油三酯。乳化劑選自：聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80。助乳化劑選自二乙二醇單乙基醚，聚乙二醇400或乙醇。所述的固體吸附劑選自：甘露醇、羥丙甲基纖維素或右旋糖苷80。

由于現有技術的普通微乳液穩定性差，服用不便以及需要大量的表面活性劑帶來的毒副作用，本發明為提高藥物口服適應性及穩定性采用了多元的乳化劑和油相配比以及通過冷凍干燥、噴霧干燥的手段制備成固體自微乳。

完成本申請第二個發明任務的方案是：上述抗心血管疾病的多元多相丹參固體自微乳、其在制備藥物中的應用。

完成本申請第三個發明任務的方案是：上述抗心血管疾病的多元多相丹參固體自微乳的制備方法，其特征在于，步驟如下：

⑴.丹參多組分提取物微乳液制備；