[發(fā)明專利]利福平注射液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310420671.9
• 申請日: 2013-09-16
• 公開（公告）號: CN103610637A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設計）人: 金春來
• 申請（專利權(quán)）人: 南通絲鄉(xiāng)絲綢有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/496;A61K47/12;A61K47/34;A61P31/06
• 代理公司: 北京同輝知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11357
• 代理人: 劉洪勛

技術領域

本發(fā)明涉及利福平注射液及其制備方法。背景技術?

利福平是從鏈絲菌屬獲得的一種半合成抗生素，是目前最主要的抗結(jié)核病藥物之一，主要用于治療肺結(jié)核和其他結(jié)核病,也可用于耐藥軍團菌、耐β2內(nèi)酰胺酶菌、表皮鏈球菌、金黃色葡萄球菌和厭氧菌等引起的重癥感染。國內(nèi)常用的利福平劑型為片劑、膠囊劑和復方制劑等，最近，市場上又相繼出現(xiàn)了粉針劑和注射液等劑型。利福平在水中幾乎不溶,并且其分子中含有1，4-萘二酚官能團，在堿性條件下易氧化成相應的醌型衍生物，且見光易分解而降低效價。?

CN100348193C公開了一種利福平注射液，其中將利福平溶于由抗氧劑、金屬離子絡合劑和有機溶劑丙二醇組成的混合溶液中。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的利福平注射液及其制備方法，所述利福平注射液輔料較少，穩(wěn)定性好，臨床使用安全性較高。?

本發(fā)明提供的技術方案是：利福平注射液，由下述原料制成：20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水；調(diào)pH至6.3～6.5。?

其中酒石酸和山梨酸在起到助溶劑的同時也起到了抗氧化劑的作用。?

本發(fā)明還提供了上述利福平注射液的制備方法：?

1、取處方量的酒石酸和山梨酸，加50%量的注射用水，加熱至50～55℃，攪拌使其溶解，取處方量的利福平加入溶液中，攪拌溶解后繼續(xù)攪拌15分鐘。

2、取處方量的聚乙二醇400，加40%量的注射用水，攪拌15分鐘，用鹽酸（優(yōu)選1mol/L的鹽酸）調(diào)PH至3.0～3.5。?

3、將1、2溶液合并，用PH調(diào)節(jié)劑（優(yōu)選1mol/L的氫氧化鈉溶液）調(diào)PH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫碳，中間體檢查，合格后用0.22μm濾膜過濾除菌。?

4、按規(guī)格分別灌入2ml的安瓿瓶中，充氮氣，熔封，121℃濕熱滅菌15分鐘，檢驗合格后，包裝。?

發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)，使用特定量的酒石酸和山梨酸的組合作為助溶劑，并且特定量的使用聚乙二醇400而不是其他分子量的聚乙二醇作為注射液支持劑，制備得到的利福平注射液穩(wěn)定性高，有關物質(zhì)含量少。并且，本發(fā)明的利福平注射液輔料較少，穩(wěn)定性好，臨床使用安全性較高。?

具體實施方式

以下試驗進一步說明本發(fā)明：?

助溶劑的考察

利福平的溶解需要酸性助溶劑，我們對幾種助溶劑進行考察。各取1g利福平加入事先分別用各種助溶劑調(diào)PH值為6.3～6.5左右的200ml水中。在60℃放置10天，考察利福平含量的變化，結(jié)果見表1：

表1

試驗結(jié)果表面，60℃放置10天后，各種助溶劑溶解的利福平含量都有明顯下降，但用酒石酸和山梨酸組合物做助溶劑的樣品含量下降明顯較小。

進一步的研究我們意外發(fā)現(xiàn)特定量的酒石酸和山梨酸和聚乙二醇400的聯(lián)合使用對提高利福平的質(zhì)量穩(wěn)定性起到了意想不到的顯著效果。?

實施例1：?

利福平：?20g

酒石酸和山梨酸：?12g?酒石酸+10g山梨酸

聚乙二醇400：??55g

PH調(diào)節(jié)劑：適量

注射用水：????2000ml

工藝：

1、取處方量的酒石酸和山梨酸，加50%注射用水，加熱至50～55℃，攪拌使其溶解，取處方量的利福平加入溶液中，攪拌溶解后繼續(xù)攪拌15分鐘。

2、取處方量的聚乙二醇400，加40%注射用水，攪拌15分鐘，用鹽酸調(diào)pH至3.0～3.5。?

3、將1、2溶液合并，用pH調(diào)節(jié)劑（氫氧化鈉溶液）調(diào)pH至6.3～6.5，加注射用水至全量，加0.15%的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫碳，中間體檢查，合格后用0.22μm濾膜過濾除菌，按規(guī)格分別灌入2ml的安瓿瓶中，充氮氣，熔封，121℃濕熱滅菌15分鐘，檢驗合格后，包裝。?

對照實施例1：?

利福平：?20g

酒石酸和山梨酸：?12g酒石酸+10g山梨酸

PH調(diào)節(jié)劑：適量

注射用水：????2000ml

工藝：

1、取處方量的酒石酸和山梨酸，加80%注射用水，加熱至50～55℃，攪拌使其溶解，取處方量的利福平加入溶液中，攪拌溶解后繼續(xù)攪拌15分鐘。