[發明專利]一種改進的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結晶制備方法

無效

• 申請號: 201310420609.X
• 申請日: 2013-09-16
• 公開（公告）號: CN103524528A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 李曉東;林杉;黃曉光;周鳳秋
• 申請（專利權）人: 吉林省博大偉業制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100
• 代理人: 陳宏偉

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技術領域

本發明公開一種改進的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結晶制備方法，是對現有Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷晶型制備工藝的改進，屬于化學藥物制備技術領域。

背景技術

本發明涉及硫酸氫氯吡格雷(2s)-(2-氯苯基)?[6.7-二氫噻吩[3,2-?c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯硫酸氫鹽，其結構是如下：

硫酸氫氯吡格雷是一種新型高效抗血小板凝聚藥物，最早日本第一制藥和法國賽諾菲（Sanofi）公司共同開發，臨床上應用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。與其他抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點。

美國專利號6429210具體描述了硫酸氫氯吡格雷右旋異構體的制備：氯吡格雷樟腦磺酸鹽經碳酸鉀水溶液堿解，濃縮得到游離堿，用丙酮溶解，濾芯過濾，在20℃下加入80%硫酸溶液，之后加熱混合物至回流；晶體出現，保持回流2小時，蒸出溶劑，冷卻到0--5℃，過濾，干燥，得Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷。

或者在制備Ⅰ型硫酸氫氯吡格雷的含丙酮母液產物在40℃下，經3-6個月鹽析，形成Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷。

或者氯吡格雷樟腦磺酸鹽經碳酸鉀水溶液堿解，濃縮得到游離堿，用丙酮溶解，在20℃下加入96%硫酸溶液，加入Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷晶種，過濾，干燥獲得Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷。?

發明內容

本發明提供一種改進的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結晶制備方法，對現有制備工藝進行了改進，解決了產品收率低的問題，改善了產品的外觀。

本發明提供的一種改進的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結晶制備方法，采用以下技術解決方案：

以R-鄰氯扁桃酸為起始原料，以苯磺酸酯為離去基團，在堿性條件下與中間體發生SN₂雙分子親核取代反應，產物構型在此過程中發生翻轉，制備到S-型氯吡格雷游離堿。

對結晶溶劑丙酮經回流處理后降至室溫，在室溫下用處理過的丙酮溶解已制備的游離堿，加入濃硫酸，制得Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷。

具體制備方法如下：

1.制備成鹽所需氯吡格雷游離堿

（1）（R）-鄰氯扁桃酸甲酯的制備

在具有攪拌、溫度計的2000ml四口瓶中，加入（R）-鄰氯扁桃酸?200g，甲醇800ml，攪拌溶解，攪拌下加入8g濃硫酸，水浴加熱至60℃，保溫反應2-4小時，完畢后自然降至室溫，40-50℃減壓蒸除過量甲醇，殘留物，用1000ml二氯甲烷溶解，加入384g10%碳酸鉀水溶液，攪拌萃取，分出有機相，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有機相，用400ml水洗至中性，無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，控制外溫40-45℃減壓蒸除二氯甲烷。

（2）（R）-鄰氯扁桃酸磺酸甲酯的制備

450ml二氯甲烷溶液溶解1mol（R）-鄰氯扁桃酸甲酯轉移至2000ml四口瓶中，加入12.2g（0.1mol）4-二甲氨基吡啶、131.5g（1.3mol）三乙胺，攪拌至全部溶解，降溫到-5-0℃，高速攪拌下滴加用350ml二氯甲烷稀釋的176.6g（1mol）苯磺酰氯，滴加完畢后，體系控溫到0℃，攪拌反應4h，完成后，用1L?1N鹽酸洗一次，用純化水洗至中性。無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，二氯甲烷洗濾餅，控制外溫40-45℃減壓蒸除二氯甲烷溶液。

（3）(2s)-(2-氯苯基)?[6.7-二氫噻吩[3,2-?c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯的制備

稱取4.5.6.7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽1.444g（0.825mol），加入到3000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷和477ml與204.5g（1.482mol）碳酸鉀配成的30%的碳酸鉀水溶液，攪拌至全部溶解，加入用550ml二氯甲烷溶解的280g（0.825mol）(R)-鄰氯扁桃酸苯磺酸甲酯，攪拌30min，外溫加到45℃，回流4-6小時，完成后分液，有機相用1000ml水洗一次，加入無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，二氯甲烷洗濾餅，濾液減壓蒸出二氯甲烷。

（4）S-氯吡格雷樟腦磺酸鹽的制備

在2000ml三口瓶中加入，用1000ml甲苯溶解250g（0.778mol）（2s)-(2-氯苯基)?[6.7-二氫噻吩[3,2-?c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯，攪拌30min，加入172g（0.74mol）L(-)-樟腦-10-磺酸，待加完后，持續攪拌16h，過濾，45℃減壓干燥12h，得白色固體，S-氯吡格雷樟腦磺酸鹽320g。