[發明專利]一種改進的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結晶制備方法

無效

• 申請號: 201310420609.X
• 申請日: 2013-09-16
• 公開（公告）號: CN103524528A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 李曉東;林杉;黃曉光;周鳳秋
• 申請（專利權）人: 吉林省博大偉業制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100
• 代理人: 陳宏偉

1.?一種改進的Ⅱ型硫酸氫氯吡格雷結晶制備方法，包括以下步驟：

制備成鹽所需氯吡格雷游離堿

（1）（R）-鄰氯扁桃酸甲酯的制備

在具有攪拌、溫度計的2000ml四口瓶中，加入（R）-鄰氯扁桃酸?200g，甲醇800ml，攪拌溶解，攪拌下加入8g濃硫酸，水浴加熱至60℃，保溫反應2-4小時，完畢后自然降至室溫，40-50℃減壓蒸除過量甲醇，殘留物，用1000ml二氯甲烷溶解，加入384g10%碳酸鉀水溶液，攪拌萃取，分出有機相，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有機相，用400ml水洗至中性，無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，控制外溫40-45℃減壓蒸除二氯甲烷；

（2）（R）-鄰氯扁桃酸磺酸甲酯的制備

450ml二氯甲烷溶液溶解1mol（R）-鄰氯扁桃酸甲酯轉移至2000ml四口瓶中，加入12.2g（0.1mol）4-二甲氨基吡啶、131.5g（1.3mol）三乙胺，攪拌至全部溶解，降溫到-5-0℃，高速攪拌下滴加用350ml二氯甲烷稀釋的176.6g（1mol）苯磺酰氯，滴加完畢后，體系控溫到0℃，攪拌反應4h，完成后，用1L?1N鹽酸洗一次，用純化水洗至中性；無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，二氯甲烷洗濾餅，控制外溫40-45℃減壓蒸除二氯甲烷溶液；

（3）(2s)-(2-氯苯基)?[6.7-二氫噻吩[3,2-?c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯的制備

稱取4.5.6.7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽1.444g（0.825mol），加入到3000ml三口瓶中，加入1000ml二氯甲烷和477ml與204.5g（1.482mol）碳酸鉀配成的30%的碳酸鉀水溶液，攪拌至全部溶解，加入用550ml二氯甲烷溶解的280g（0.825mol）(R)-鄰氯扁桃酸苯磺酸甲酯，攪拌30min，外溫加到45℃，回流4-6小時，完成后分液，有機相用1000ml水洗一次，加入無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，二氯甲烷洗濾餅，濾液減壓蒸出二氯甲烷；

（4）S-氯吡格雷樟腦磺酸鹽的制備

在2000ml三口瓶中加入，用1000ml甲苯溶解250g（0.778mol）（2s)-(2-氯苯基)?[6.7-二氫噻吩[3,2-?c]并吡啶-5（4H）-基]乙酸甲酯，攪拌30min，加入172g（0.74mol）L(-)-樟腦-10-磺酸，待加完后，持續攪拌16h，過濾，45℃減壓干燥12h，得白色固體，S-氯吡格雷樟腦磺酸鹽320g；

（5）氯吡格雷游離堿的制備

在1000ml三口瓶中，加入500ml二氯甲烷，加入上述氯吡格雷樟腦磺酸鹽200g（0.36mol），攪拌溶解，體系降溫到0℃，慢慢加入33.6g碳酸氫鈉（0.4mol）溶于240ml水中的碳酸氫鈉溶液，加完畢后，保持0℃攪拌1h，測定PH值8-9間，分液，用80ml二氯甲烷萃取水溶液，合并有機相，用240ml水洗有機相，分液，加入適量無水硫酸鈉干燥2h，過濾掉干燥劑，將濾液于40-45℃減壓蒸除二氯甲烷，得氯吡格雷游離堿；

制備硫酸氫氯吡格雷

取500ml丙酮置于具有回流裝置的單口瓶中，外加熱至回流，保持回流狀態10-60分鐘，停止加熱，降至室溫沖氮氣封存，備用；在室溫下，氯吡格雷游離堿0.31mol用以備好丙酮300ml攪拌溶解，氮氣保護下加入濃硫酸31.0g（0.31mol），加入0.55gⅡ晶種，出現白色渾濁后，持續攪拌8h，過濾，45℃減壓干燥16h，得白色晶體。