[發明專利]一種N-甲基靛紅酸酐的制備方法

有效

• 申請號: 201310419375.7
• 申請日: 2013-09-13
• 公開（公告）號: CN103450107A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 肖金霞;郭文華;王春德
• 申請（專利權）人: 陜西嘉禾植物化工有限責任公司
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 胡樂

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種N-甲基靛紅酸酐的制備方法。

背景技術

N-甲基靛紅酸酐，英文名稱N-Methylisatoic?anhydride，化學名，1-甲基-2H-3,1-苯并惡嗪2,4(1H)-二酮，分子式：C9H7NO3CAS:10328-92-4。

N-甲基靛紅酸酐,用作醫藥、農藥、染料的原料，是除草劑苯達松的重要中間體，也是緊急救命用新藥拉喹莫德片(Laquinimod)的中間體，同時也是天然產物吳茱萸堿的關鍵中間體。

關于N-甲基靛紅酸酐的制備方法，國內文獻報道不多。

常規的制備方法時以靛紅酸酐在甲基化試劑如碘甲烷或者硫酸二甲酯等下進行甲基化反應。2012年董國強，Darras，Fouda?H.等報道以靛紅酸酐在DMF下以碘甲烷為甲基化試劑進行甲基化，專利WO201140338以靛紅酸酐、碘甲烷、NaH條件下很短的時間制備了N-甲基靛紅酸酐。WO201070449和US20129226分別以靛紅酸酐在碳酸鉀催化下以硫酸二甲酯進行甲基化。此方法制備N-甲基靛紅酸酐首先要用到原料靛紅酸酐，而靛紅酸酐相對產品而言，價格相當，所得產品沒有價格優勢，而且甲基化試劑無論是碘甲烷還是硫酸二甲酯都是劇毒，碘甲烷價格還高，硫酸二甲酯強致癌，都不適用于工業化生產。

專利CN201010265405報道以原料N-甲基鄰氨基苯甲酸，在氯甲酸乙酯下回流關環，以70%的收率得到N-甲基靛紅酸酐，然而，原料N-甲基鄰氨基苯甲酸市面上不易得，氯甲酸乙酯也是劇毒產品，收率不高。

發明內容：

本發明提供一種N-甲基靛紅酸酐的制備方法，其路線簡單，操作簡便，原料便宜易得，適應于工業化生產。

本發明提出的N-甲基靛紅酸酐制備方法的基本合成路線如下：

本發明的基本方案如下：

N-甲基靛紅酸酐的制備方法，其特征在于：先采用鄰氯苯甲酸和甲胺，以無水碳酸鉀為縛酸劑、銅粉為催化劑，進行縮合反應制備得到N-甲基鄰氨基苯甲酸，再采用三光氣與N-甲基鄰氨基苯甲酸縮合關環，制得N-甲基靛紅酸酐。

基于上述基本方案，本發明還作如下優化限定和改進：

在制備N-甲基鄰氨基苯甲酸進行的縮合反應，其反應溶劑為水或者DMF；在三光氣與N-甲基鄰氨基苯甲酸縮合關環進行的反應，其反應溶劑為二氯甲烷或者甲苯。

進一步的，本發明給出一個具體操作方案，包括以下步驟：

（1）中間體N-甲基鄰氨基苯甲酸的制備

取鄰氯苯甲酸、無水碳酸鉀、甲胺水溶液和銅粉，其中甲胺水溶液的自身濃度為25wt%，按照摩爾比1：（1～3）：（1.5～4）：（0.2～1.0）投料進行縮合反應，反應溶劑為水或者DMF，反應溫度為20℃～110℃，反應時間為10min～4h，制得N-甲基鄰氨基苯甲酸；

（2）N-甲基靛紅酸酐的制備

取N-甲基鄰氨基苯甲酸和三光氣，按照摩爾比1:（0.4～1）投料，進行反應，反應溶劑為二氯甲烷或者甲苯，反應溫度為0℃～20℃，反應時間為1h～5h；最終制得N-甲基靛紅酸酐。

對上述具體操作步驟還可以作進一步優化限定和改進：

步驟（1）中反應10min～4h結束后，冷卻至室溫，然后加入冰乙酸水溶液調節，放PH為弱酸性，放置2h；過濾，水洗得到N-甲基鄰氨基苯甲酸。

步驟（2）中，是將N-甲基鄰氨基苯甲酸置于反應溶劑中，先降溫至0～5℃，然后慢慢加入三光氣，再升溫至0℃～20℃；在反應完成后，加水，分液取有機相，水洗至中性，減壓回收溶劑得到N-甲基靛紅酸酐。

本發明具有以下優點：

本發明制備N-甲基靛紅酸酐的工藝，合成路線簡單，操作簡便，原料便宜易得；整個過程反應時間短，單元反應完成徹底，后處理方便，適應于工業化生產。

對于中間體N-甲基鄰氨基苯甲酸的制備，本發明是采用鄰氯苯甲酸和甲胺，以無水碳酸鉀為縛酸劑、少量銅粉為催化劑，進行縮合反應，大約30min就能反應徹底。而傳統方案對原料鄰氨基苯甲酸進行甲基化的方法，首先鄰氨基苯甲酸易制毒，購買不方便，其次甲基化試劑硫酸二甲酯強致癌。因此，較之于傳統方案，本發明制備中間體N-甲基鄰氨基苯甲酸收率更高，成本更低。

對于由中間體N-甲基鄰氨基苯甲酸制備N-甲基靛紅酸酐，傳統方法采取在氯甲酸甲酯中回流關環，而本發明采用三光氣縮合關環，反應時間短，收率達90%以上，且三光氣摩爾利用率高，用量少，進一步降低了工藝成本。