[發明專利]一種注射用難溶性藥物食物蛋白穩定化混懸液及其制備方法

無效

• 申請號: 201310418111.X
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN103432072A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 尹莉芳;何偉;李永吉;武占楠;趙海偉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/19;A61K45/00;A61K47/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種注射用難溶性藥物食物蛋白穩定化納米混懸液及其制備方法。

背景技術：藥物納米化技術是目前為止改善二類藥物溶出和提高其生物利用度最為有效、載藥量最高和最易于產業化的納米技術之一。但是該技術仍存在缺陷，如很難或無法實現靶向給藥；注射給藥后藥物結晶在體循環過程會被溶解掉；可選的穩定劑除了PVP，HPMC，EPC，吐溫，Poloxamer，TPS等以外，其他的選擇很有限。鑒于目前存在的問題，本發明利用食物蛋白(豆蛋白、乳清蛋白和β-乳球蛋白等)替代傳統的穩定劑，制備食物蛋白穩定化的難溶性藥物納米結晶。

以紫杉醇為例，紫杉醇是常用的化療藥物之一。紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是一種二萜類化合物，最早由Wani等從短葉紅豆杉(Taxus?brevifolia)的樹皮中分離得到并確定其化學結構。紫杉醇主要是通過抑制微管解聚使腫瘤細胞的有絲分裂終止及使腫瘤細胞凋亡，最后導致腫瘤細胞死亡。傳統紫杉醇因為難溶于水，需要有機溶劑聚氧乙烯蓖麻油作為輔劑，這些輔劑明顯增加了藥物治療相關的毒性，嚴重限制了該藥的療效和安全應用。由于紫杉醇在紅豆杉樹皮中含量僅為萬分之二至五，在葉、莖中含有僅為十萬分之五左右，提取工藝復雜，不僅造成了紫杉醇的價格昂貴，而且將大量破壞現已不多的紅豆杉等植物資源。因此研制療效好，毒副作用低的紫杉醇制劑，不僅具有重大的經濟價值和社會價值，對保護生態環境也有重大貢獻。

發明內容：本發明的目的是針對現有技術的局限性，提供了一種以具有很好生物相容性和與難溶性藥物結合能力很強的食物蛋白(如β-乳球蛋白、大豆蛋白、乳清蛋白及各自的單體等)作為載體的注射用難溶性藥物食物蛋白穩定化納米混懸液，本發明的另一目的是提供該種納米混懸液的制備方法，剛方法工藝簡單、制備過程易控、制備的納米粒子質量穩定。

本發明具體技術方案為：一種注射用難溶性藥物食物蛋白穩定化納米混懸液，其特征在于其組分和各組分的重量百分含量分別為：

難溶性藥物：5-90％，

食物蛋白：10-80％，和

凍干保護劑：5-60％，其中最優比例為40-50％的難溶性藥物，40-50％的食物蛋白以及5-10％的凍干保護劑。

本發明中，蛋白來源于食物，實例中所述的β-乳球蛋白和乳清蛋白來源于牛奶，大豆蛋白來源豆類植物。

本發明中，所述的凍干保護劑是本領域常規的凍干過程中使用的保護劑。凍干保護劑在凍干過程中起保護作用，在干燥后起支撐作用，因此稱為凍干保護劑，又稱支架劑。

本發明的注射用難溶性藥物食物蛋白穩定化納米混懸液中，如有必要還可含有適量的pH調節劑，以滿足2010年版《中國藥典》對注射劑的要求，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的，主要包括鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液等中一種或其以任何比例混合的混合物。

本發明還提供了上述難溶性藥物食物蛋白穩定化納米混懸劑的制備方法，其具體步驟如下：

1)將難溶性藥物的原料藥加入丙酮中，超聲溶解后作為有機相；

2)將食物蛋白粉末加入到水中或者緩沖溶液中，攪拌溶解后置于沸水中加熱變性0.5-1h；

3)將凍干保護劑加入到稀釋后的熱變性后的食物蛋白溶液中，攪拌溶解后調節pH至7-10作為水相；

4)在攪拌的條件下將有機相加入到水相中，30s后探頭超聲5-10min，將所得的溶液通過微孔濾膜過濾除菌，置于潔凈的容器中；

5)將過濾除菌后的溶液在-30℃～-50℃條件下冷凍，經冷凍干燥凍干，即得。

本發明中，步驟1)所述的有機相中的難溶性溶液濃度是每1毫升丙酮含1～50毫克的難溶性藥物，10mg尤佳；

步驟3)中所述的水相中食物蛋白和凍干保護劑濃度分別是每1毫升溶液中含0.1-1毫克的食物蛋白，含1-20毫克的凍干保護劑，其中蛋白優選濃度為1mg／ml，凍干保護劑優選濃度為0.1mg／ml。

步驟2)中所述的緩沖液較佳的選自檸檬酸鹽、磷酸鹽和醋酸鹽緩沖液中的一種或多種。

步驟3)和4)中所述的攪拌條件為實驗室或生產線上常用的攪拌方式，能夠達到混勻的目的即可，可以采用手工攪拌、磁力攪拌、電動攪拌器、高速剪切機進行攪拌。為了使有機相和水相快速混合均勻，可優選轉速不低于1200轉／分鐘的方式進行攪拌。

步驟4)所述的微孔濾膜法較佳的是通過0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，所述的容器優選西林瓶。