[發明專利]瑞格列奈緩釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310418028.2
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN103565768A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 尹莉芳;吳蒙蒙;黃師婧;王廣基;朱春莉;顧念
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/451;A61P3/10
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技術領域：本發明屬于生物醫藥領域，涉及瑞格列奈的一種劑型，用于治療2型糖尿病的制劑及其制備方法。?

背景技術：糖尿病是一種由于體內胰島素絕對或相對不足而導致的以高血糖為特征的內分泌代謝性疾病。正常人空腹血糖為3.5～5.5mmol·L^-1，當空腹血糖高于7.0mmol·L^-1或餐后隨機血糖高于11.1mmol·L^-1時，可診斷為糖尿病。這種長期持久的高血糖，常常導致人體心腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞死等。目前，糖尿病及其并發癥己成為腫瘤和心腦血管疾病之外，嚴重威脅人民健康和生命安全的重大疾病。據WHO統計，隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發病率正在以驚人的速度急劇增加，預計1995～2025年全球糖尿病發病率將增至3％～5％，達3億患者。?

瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一種新型口服降糖藥物，通過與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進胰島細胞膜上的ATP依賴性K⁺通道關閉，抑制K⁺從β細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca²⁺通道，使細胞外Ca²⁺進入細胞內，促進胰島素分泌。?

口服給藥后，瑞格列奈可通過胃腸道快速吸收。進入血液循環后98％與血漿白蛋白結合，起效快，在人體內約1h后達峰值濃度，半衰期1h左右，約經4h基本代謝清除。瑞格列奈在體內主要由有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1)攝取入肝臟，OATP1B1基因多態性與瑞格列奈血藥濃度顯著相關，該轉運體521T＞C和388A＞G位點突變對血藥濃度和AUC的影響較大。瑞格列奈在肝臟中主要通過細胞色素P450酶的同功異構酶CYP3A4和CYP2C8代謝，代謝產物為二羧酸和醛糖酸，均無降糖活性，其中92％經膽汁由消化道排出，8％經腎排泄，僅有0.1％的原型經尿排出。瑞格列奈不會在組織中蓄積，具有較好的安全性。?

本發明采用粉末直接壓片技術制備瑞格列奈緩釋制劑，所制瑞格列奈緩釋片與普通片的AUC等效、C_max和T_max不等效，緩釋片的C_max降低、T_max延長，具?有明顯的緩釋效果。?

發明內容：本發明的目的是提供一種瑞格列奈緩釋制劑及其制備方法。?

本發明提供了一種每日服用2次的瑞格列奈緩釋制劑，該制劑制備方法如下：?

(a)含有瑞格列奈3mg于組合物中，所述組合物選自：?

(1)至少一種活性成分，所述的瑞格列奈占所述劑型的1-2重量％；?

(2)30-45重量％緩釋骨架材料和40-55重量％惰性稀釋劑；?

(b)采用粉末直接壓片技術使所述組合物成型以形成延長釋放的制劑。?

本發明中骨架材料選自羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、十八醇等。?

本發明中稀釋劑選自乳糖，微晶纖維素等。?

本發明中酸性調節劑可提高瑞格列奈的溶解度，其特征在于選自檸檬酸、石酸中的一種或多種。?

本發明中還包括潤滑劑和助流劑，它們可以改善壓片過程中粉末的流動性及片劑的外觀。?

本發明中制備方法，其特征在于按照處方量稱取瑞格列奈，骨架材料，稀釋劑，酸性調節劑，按等量遞增法混勻，再加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，全粉末直接壓片。?

本發明的一個目的提供了一種從實質上改進降血糖效果的方法。?

本發明的另一目的是提供了一種能從實質上改進降血糖效果的配方。?

本發明的另一目的是減少病人服藥次數，降低毒副作用、提高患者順應性。?

上述目的及其他目的可憑借本發明得以實現，本發明涉及固體緩釋口服劑型，該劑型包括3mg瑞格列奈，其中劑型的體外釋放率(按照中國藥典2010年版二部附錄XD第一法，采用小杯法裝置，在50rpm下于100ml水質緩沖溶液(pH在1.0～6.8)中37℃下測定)1小時后釋放的瑞格列奈為15％～20％，4小時后釋放了50％～60％，12小時釋放了不少于85％，體外釋放率基本上是不依賴pH值的。?

附圖說明：

圖1為實施例1瑞格列奈緩釋片在pH1.0HCl(0-12h)和pH1.0HCl(0-2h)-pH6.8?PBS(2-12h)中釋放曲線?

圖2為實施例2瑞格列奈緩釋片在pH1.0HCl(0-12h)和pH1.0HCl(0-2h)-pH6.8PBS(2-12h)中釋放曲線?