[發明專利]左乙拉西坦注射液和制法

有效

• 申請號: 201310416619.6
• 申請日: 2013-09-13
• 公開（公告）號: CN103432070A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 趙東明;衣林;楊曉勤;楊蔚達;賈紅軍;方專;羅雋
• 申請（專利權）人: 四川鼎諾泰宸科技有限公司;成都天臺山制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61J3/00;A61P25/08;A61P25/14;A61P25/16;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/06;A61P25/02;A61P25/00;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及一種新的包含左乙拉西坦的藥物組合物，特別是涉及一種新的左乙拉西坦注射液，本發明還涉及該藥物組合物的制備方法。本發明的左乙拉西坦注射液具有優良的藥學性質。

背景技術

歐洲專利EP0162036B公開了一種左旋化合物左乙拉西坦，其化學名為(-)-(S)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺((-)-(S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine?acetamide)，其分子式為C8H14N2O2，分子量為170.21，結構式為

左乙拉西坦為白色至類白色結晶性粉末，易溶于水(104.0g/100mL)，氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)，溶于乙醇(16.5g/100mL)，微溶于乙腈(5.7g/100mL)，不溶于正己烷。

左乙拉西坦可以作為治療和預防中樞神經系統低氧和局部缺血型攻擊的保護劑。該化合物可有效治療癲癇，對于該治療指征已經證明其右旋對映異構體(R)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全沒有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結構與現有抗癲癇藥物無相關性。在多種抗癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導的局灶性發作繼發的全身性發作觀察到保護作用，這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發性全身發作的復雜部分性發作的特性。左乙拉西坦對復雜部分性發作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。

體內、體外試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突然放電，而對正常的神經元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發放電超同步性和癲癇發作的傳播。

左乙拉西坦在濃度高至10μM時，對多種已知受體無親合力，如苯并二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經傳遞，但研究顯示對培養的神經元GABA和甘氨酸門控電流負調節子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發現了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經元結合位點，但該結合位點的鑒定和功能目前尚不明確。

左乙拉西坦的確切抗癲癇作用機制尚不完全明確。目前普遍認為其與傳統抗癲癇藥物的作用機制不同，對γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神經傳導通路無直接作用，與苯二氮卓受體無親和力，對神經元的電壓門控鈉離子通道、低電壓門控T型鈣離子通道無直接聯系。主要通過以下途徑發揮作用：①與中樞神經元內廣泛分布的突觸小泡蛋白2A發生作用，調節突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經遞質的釋放。動物實驗表明SV2A基因敲除小鼠表現出生長受限、神經元興奮性增加及嚴重的驚厥易感性。左乙拉西坦與SV2A在腦內有很高的親和性，并與抑制癇性放電密切相關。②對抗γ-氨基丁酸受體阻滯劑，從而間接增強γ-氨基丁酸受體的作用、抑制海馬CA3區等處神經元的興奮性。③抑制高電壓激活的N型鈣離子通道，似對鉀離子通道也有作用。④一些分子研究表明，神經元興奮性增高與海馬內用于合成腦源性神經營養因子及神經肽γ的mRNA水平上調有關。左乙拉西坦則可減少這些基因表達的上調，從而抑制與之相關的神經元興奮性增高。

左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結構不同，具有全新的抗癲癇機制。左乙拉西坦的確切抗癲癇機制尚不明，但與傳統抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經遞質系統不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動學特性：生物利用度高、線性曲線、低蛋白結合率、無肝酶誘導作用。多種動物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。

全球每年大約新發生200萬例癲癇。其中發達國家中癲癇的發病率約為每年每十萬人中有50人。同樣，癲癇的發病率在發展中國家中也顯著增高，為每十萬人中有100人。我國約有900萬癲癇患者，其中600萬病人每年仍有發作，而且每年都會出現40萬新發病例。

癲癇患者的死亡危險性大約是普通人群的二至四倍(死亡可能和基礎疾病，自殺，事故或者癲癇狀態有關)。根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)的調查，患有癲癇的年輕人的死亡率是正常年輕人的4倍。