[發明專利]新環脂肽抗生素羅克霉素（locillomycin）A、B、C及其制造方法

有效

• 申請號: 201310416487.7
• 申請日: 2013-09-13
• 公開（公告）號: CN103524600A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 羅楚平;陳志誼;劉雪輝;郭俊堯;王曉宇;劉郵洲
• 申請（專利權）人: 江蘇省農業科學院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12P21/02;C07K1/36;C07K1/34;C07K1/30;C07K1/20;A61K38/08;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;C12R1/125
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域

本發明涉及的是一組新的環脂肽抗生素（cyclic?lipopeptides）：羅克霉素A、B、C及其制備方法，以羅克霉素A、B、C為活性成分的藥物組合物以及羅克霉素A、B、C在制備抗真菌、細菌、病毒藥物中的應用。?

背景技術

迄今發現來源微生物的抗生素已超越萬余種，其中許多作為醫藥、農藥和工業添加劑已得到廣泛應用。環脂肽抗生素是20世紀40年代從芽胞桿菌發現的一類具有廣泛生物活性的抗生素，其結構是由含7～10氨基酸殘基的短肽和長鏈疏水性脂肪酸組成的環狀次生代謝產物。脂肽抗生素一般具有較強的抗真菌活性和溶血性能，具有一定的抗細菌和病毒活性，甚至有些還具有抗腫瘤活性，在醫藥、農藥和工業上具有廣泛的應用價值。由于環脂肽抗生素具有廣泛的生物活性，引起世界許多研究機構的重視，并對這類抗生素進行了深入研究。到目前為止，已發現環脂肽抗生素20幾種，根據其化學結構的差異可分為表面活性素（Surfactin），結構如下：?

伊枯草素（Iturin）結構如下：?

和泛革素（Fengycin）結構如下?

表面活性素家簇結構的共同特點是由7個氨基酸殘基的多肽鏈通過酯鍵與含有13～15個碳原子β-羥基脂肪酸交聯形成內酯環狀結構的極性化合物。表面活性素通過作用于細胞膜的磷脂雙分子層而表現出較強溶血活性、抑制細菌、病毒的活性和抗腫瘤活性。該家簇主要包括枯草芽孢桿菌產生的表面活性素，短小芽孢桿菌產生的表面活性劑（Pumilacidin），地衣芽孢桿菌產生的地衣芽孢桿菌素（lichenysin）。由于表面活性素7個氨基酸殘基的變異性較大，表現出很強的多樣性。?

伊枯草素家簇結構的共同特點是由7個氨基酸殘基的多肽鏈與含有14～17β-氨基脂肪酸鏈相連形成的化合物。伊枯草素也具有較強的溶血活性，主要是通過影響真菌細胞膜的表面張力，導致微孔的形成、促使電解質及其他重要離子的滲漏而表現出強的抗真菌活性。然而，伊枯草素對細菌和病毒的抑制活性較弱。伊枯草素家簇由枯草芽孢桿菌及其近源菌種合成分泌，主要包括9個異構體IturinA、C、D、E、Bacillomycin?D、F、L、Lc和Mycosubtilin。?

泛革素家簇結構的共同特點是由10個氨基酸殘基的多肽鏈通過酯鍵與含有14～18個β-羥基飽和或非飽和的脂肪酸交聯形成內酯環。泛革素的溶血作用沒有表面活性素和伊枯草素強烈，但表現出強烈的抗真菌活性和弱的抗細菌和病毒活性。泛革素也主要是由枯草芽孢桿菌及其相近菌種合成分泌，主要包括4中異構體Fengycin?A、B和Plipastatin?A、B。?

隨著新抗生素大規模篩選研究不斷向縱深發展，微生物發酵液中含量高、易分離的主組?分抗生素大多被分離出來，發現新抗生素的難度越來越大了。?

本發明人在研究現有技術的過程中發現，現有的這些環脂肽抗生素在活性，副作用，制劑適應性，生物利用度等方面還有需要改進的地方。?

本發明人從已進入生產實踐應用的生防枯草芽胞桿菌Bs916分離到具有抗真菌、細菌和病毒活性的環脂肽類抗生素-羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C），經紫外光譜、氨基酸分析、Edman降解測序、質譜及核磁共振波譜學數據分析，確定羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C）為三個新結構的環脂肽抗生素。該結構式與迄今已知結構的所有環脂肽抗生素不同，不隸屬于上述表面活性素家簇、伊枯草素家簇和泛革素家簇的任意一種，目前尚未見到與羅克霉素A、B、C具有相同結構及活性的相關報道。本發明經過測試發現羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C）具有良好的生物活性，低的副作用，良好的生物利用度和制劑適應性，為臨床需要提供了一種優良的新品種。同時作為新結構在抗真菌、細菌和病毒的抗生素具有良好的研發應用前景。?

本發明的目的之一是，提供如式（1）（2）（3）所示羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C）的結構；?

本發明的目的之二是，提供羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C）的制備方法；?

本發明的目的之三是，提供以羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C）為活性成分的藥物組合物；?

本發明的目的之四是，提供羅克霉素A、B、C（Locillomycin?A、B、C）及其組合物在制備抗真菌、細菌和病毒藥物中的應用。?