[發(fā)明專利]聚合物膠束及其制備方法和抗腫瘤藥物組合物、制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310416459.5
• 申請(qǐng)日: 2013-09-12
• 公開（公告）號(hào): CN104434792B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬軼凡;李萍;張毅娟;劉宏;蔡林濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K47/40;A61K47/08;A61K47/36;A61K33/24;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/513;A61K31/475;A61K31/203;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司44224
• 代理人: 吳平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種聚合物膠束及其制備方法和抗腫瘤藥物、制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥是當(dāng)今最為常見的危害人類健康并導(dǎo)致死亡的主要病因之一。在中國(guó)，每年癌癥死亡的人數(shù)已居各類病因之首。腫瘤化療是當(dāng)今治療癌癥最常用的方法之一，但大多數(shù)化療藥物溶解性差，人體內(nèi)藥物無選擇性且容易產(chǎn)生耐藥性，從而限制了其在臨床癌癥治療中的應(yīng)用。

近幾年來，納米技術(shù)的快速發(fā)展導(dǎo)致納米醫(yī)學(xué)的興起。納米醫(yī)學(xué)是一種新型的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，是指借助納米尺寸的材料作為藥物載體來傳送藥物、基因、蛋白質(zhì)和顯影劑等等。作為載體的納米尺寸材料主要包括納米凝膠、納米微球、微膠囊、脂質(zhì)體、聚合物膠束等等。其中，聚合物膠束是由兩親性的聚合物在水性介質(zhì)中自組裝而形成，由疏水段和親水段共同組成，具有獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)，其中疏水性內(nèi)核被親水性外殼包圍。

納米醫(yī)學(xué)的興起，尤其是聚合物膠束這種納米藥物載體的發(fā)展，為癌癥的治療提供了新的希望。聚合物膠束廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)是其作為藥物傳遞系統(tǒng)表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，與低分子量的表面活性劑相比，聚合物膠束具有較低的臨界膠束濃度，可以在體液這種大的稀釋環(huán)境下，仍然保持聚合物載藥系統(tǒng)良好的穩(wěn)定性，有利于癌癥的治療。

然而，目前的聚合物膠束由于聚合物潛在的毒性、在體內(nèi)較差的生物相容性和較低的穩(wěn)定性而難以應(yīng)用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要提供一種生物相容性較高、穩(wěn)定性較高的聚合物膠束及其制備方法。

進(jìn)一步，提供一種抗腫瘤藥物組合物。

進(jìn)一步，還提供一種抗腫瘤藥物制劑及其制備方法。

一種聚合物膠束，包括作為外殼的多糖和作為內(nèi)核的視黃醛，其中，所述視黃醛通過腙鍵接枝于所述多糖上。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述多糖和視黃醛的質(zhì)量比為10～100:20～500。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述多糖為葡聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、支鏈淀粉、果膠、直鏈淀粉或環(huán)糊精。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述視黃醛為全反式視黃醛或11-順視黃醛。

一種聚合物膠束的制備方法，包括如下步驟：

在多糖的羥基上連上聯(lián)肼得到連上聯(lián)肼的多糖，將視黃醛和所述連上聯(lián)肼的多糖溶于溶劑中，于常溫反應(yīng)24～48小時(shí)，分離純化并干燥后得到所述聚合物膠束。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述在多糖的羥基上連上聯(lián)肼得到連上聯(lián)肼的多糖的步驟包括：

將所述多糖溶于第一溶劑中，然后加入吡啶和氯甲酸對(duì)硝基苯酯，并加入催化劑，在冰浴條件下反應(yīng)4～24小時(shí)，分離純化并干燥后得到中間產(chǎn)物；及

將所述中間產(chǎn)物溶于第二溶劑中，加入水合肼，反應(yīng)24～48小時(shí)，分離純化并干燥后得到所述連上聯(lián)肼的多糖。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述分離純化并干燥后得到所述聚合物膠束的步驟中，分離純化的方法具體為：將反應(yīng)物在所述溶劑中透析2～5天，然后在于超純水中透析2～5天，真空冷凍干燥得到所述聚合物膠束。

一種抗腫瘤藥物組合物，包括上述聚合物膠束和負(fù)載于所述聚合物膠束上的抗腫瘤藥物。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述抗腫瘤藥物為阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、氟尿嘧啶、長(zhǎng)春新堿、順鉑、卡鉑或視黃酸。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述抗腫瘤藥物的質(zhì)量為所述抗腫瘤藥物組合物的質(zhì)量的1%～12%。

一種抗腫瘤藥物制劑，包括超純水和溶解于所述超純水中的上述抗腫瘤藥物組合物。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述抗腫瘤藥物組合物的濃度為1～10mg/L。

一種抗腫瘤藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：

將上述聚合物膠束溶于有機(jī)溶劑中，然后加入抗腫瘤藥物，于室溫下攪拌，混合均勻后用超純水透析，無菌處理后得到所述抗腫瘤藥物制劑。

上述聚合物膠束的視黃醛通過腙鍵接枝于多糖上，腙鍵具有pH敏感性，只在特定的pH環(huán)境下才會(huì)斷裂而實(shí)現(xiàn)所負(fù)載的藥物的完整釋放，不會(huì)破壞該藥物的活性基團(tuán)，因此該聚合物膠束具有較高的穩(wěn)定性；并且，由于視黃醛和多糖本身的特性，使得該聚合物膠束具有較高的生物相容性。

附圖說明

圖1為一實(shí)施方式的聚合物膠束的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為一實(shí)施方式的聚合物膠束的制備方法的示意圖；

圖3為一實(shí)施方式的抗腫瘤藥物組合物的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖4為一實(shí)施方式的抗腫瘤藥物制劑的制備方法的示意圖；

圖5為實(shí)施例1的聚合物膠束的掃描電鏡圖；