[發明專利]氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201310414840.8
• 申請日: 2013-09-12
• 公開（公告）號: CN103705466A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 楊凌;葛廣波;鄒超;寧靜;洪沫;王平
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/216;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/38;A61P29/00
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術領域

本發明屬于醫藥制造領域，具體涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。

背景技術

非甾體類抗炎鎮痛藥(NSAIDs)是全球發展最快的藥物，廣泛的用于治療關節炎，特別是骨關節炎、類風濕性關節炎等引起的各種炎癥疼痛。不同種類的NSAID有相同的作用機制[Curr.Opin.Rheum.1996，8:169–175]，都是通過抑制環氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成炎癥反應因子前列環素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。此類藥物較易引發胃腸道潰瘍，出血，甚至穿孔等副作用[Br?J?Pharmacol.1999Nov，128(6):1121-32.]。

氟比洛芬是芳基丙酸類非甾體抗炎鎮痛藥物，是非選擇性COX抑制劑，對COX-1和COX-2均產生抑制作用。對于骨關節炎，風濕性關節炎均具有較好療效，同時，由于其較好的鎮痛作用，臨床上作為一線的手術鎮痛藥應用。對乙酰氨基酚與一般的非甾體抗炎藥不同，目前一般認為它通過抑制COX-3起到解熱鎮痛的作用[Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.2002Oct15;99(21):13371-3.]。但是，長期或過量服用對乙酰氨基酚，在體內代謝為毒性較大的自由基代謝產物N-乙酰-對位苯醌亞胺（NAPQI），造成肝損傷，甚至急性肝衰竭，嚴重限制其臨床應用。

氟比洛芬對乙酰氨基酚酯是基于藥物協同作用機制及前藥設計理念設計開發的具有自主知識產權的創新藥物，具有明確的藥效靶點及ADME靶點，從而產生協同抗炎鎮痛及解熱的藥理效應。該前藥在胃腸道內降解有限，但入血后可被肝臟酯酶快速水解釋放出兩個作用靶點不同的活性藥物分子（氟比洛芬和對乙酰氨基酚），并能發揮協同抗炎鎮痛作用。該前藥大大降低了兩活性分子藥物的用藥劑量和胃腸道毒副作用，安全性得以顯著提高。該全新化合物的結構式見圖1。

然而，氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的水溶性很差，口服經胃腸道溶出緩慢，直接給藥的口服吸收較差。固體分散技術是今年來研究的熱點，成功的用于提高難溶性藥物的溶解性，通過將親水性載體材料與難溶性藥物以分子態混合制備固體分散體，可顯著改善藥物的體外溶出情況，進而提高口服藥物的生物利用度[Drug?Discovery?Today.2007.(12):1068-1075;Eur.J.Pharm.Biopharm.50，47–60]。本課題從市場應用實際出發，采用可操作性強的固體分散技術，解決氟比洛芬對乙酰氨基酚酯由于溶解性差引起的體內生物利用度低的問題。

發明內容

本發明的目的是提供了一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。

本發明提供了氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體，該固體分散體由氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料組成；氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料的重量之比為1:1～1:20，該疏水性藥物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯可高效溶出；所述載體材料為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆188、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類中的一種或幾種混合物。

本發明中所涉及的非甾體抗炎藥抗炎鎮痛協同前藥氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的制備工藝簡單，重現性好，可通過以下幾步完成。首先將氟比洛芬在無水條件下用二氯亞砜酰氯化，得到氟比洛芬酰氯；其次將氟比洛芬酰氯與對乙酰氨基酚按摩爾比1:1混合后進行酯化反應。最后，通過無水乙醇對合成的產物進行重結晶純化。詳見合成路線圖（圖2）。同時，采用紅外光譜、核磁共振技術及高分辨質譜進一步對該化合物進行結構驗證，詳見紅外圖譜、核磁圖譜及高分辨質譜圖（圖3-圖8）。

本發明中所述的全新化合物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的理化性質測定結果見表1：

表1

本法明還提供了所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，該固體分散體可采用熱熔擠出法、溶劑熔融法、溶劑法中任意一種方法制備。

本發明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的熱熔擠出法工藝為：將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比1:1～1：20混合均勻，置于熱熔擠出機中，設定擠出溫度為120～180℃，擠出物固化后，粉碎，過篩，即得固體分散體。