[發明專利]一種達比加群酯中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310413586.X
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN104418805B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 梅以成;葉其壯
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D235/10
• 分類號: C07D235/10;C07D235/12;C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種達比加群酯的新中間體及其制備方法，以及該中間體在制備達比加群酯中的用途。

背景技術

達比加群酯(Dabigatran?Etexilate)是德國勃林格殷格翰公司開發的新型口服抗凝血藥物，其化學式如式6所示：

勃林格殷格翰公司在專利WO9837075中報道了一條達比加群酯的合成方法，其合成路線如下所示：

此合成路線總收率較低，終產物及中間體分離困難，而且在合成苯脒中間體時需要使用大量的氯化氫氣體，對設備腐蝕嚴重，造成環境污染。

針對上述路線的缺點，該公司又報道了另外一條合成方法，其合成路線如下所示：

此合成路線在制備中間體5a的過程中使用了價格昂貴的氯代原乙酸酯，增加了生產成本，而且該合成方法操作繁瑣，不適合工業化生產。

本發明合成了可以用于生成達比加群酯的新中間體。利用該新中間體來合成達比加群酯，克服了其它現有工藝操作繁瑣，環境污染等缺點。采用本發明提出的方法合成達比加群酯提高了收率，降低了成本。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備達比加群酯的新中間體及其制備方法。

本發明的另一目的在于提供利用上述新中間體制備達比加群酯的方法，以至于能夠高收率，低成本的合成達比加群酯，克服現有技術合成達比加群酯的不足。

為了達到上述目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明提供了一種合成達比加群酯化合物的新中間體，其結構如式4所示：

其中R₁為氯，溴或其中R為C₁-C₁₀的烷基，取代或非取代的苯基；R₁優選為氯，溴或更優選為氯。

本發明還提供了一種制備如式4所示化合物的方法，

包括如下步驟：

將式3化合物

在催化劑的存在下與氯化劑進行反應，得到式4化合物

其中R₁如前所述。

其中，所述的氯化劑是指能夠將式3化合物中的羥基置換成氯的試劑，包括但不限于氯化亞砜或草酰氯。反應溶劑沒有特別的限制，可直接將反應中加入的氯化劑，如氯化亞砜或草酰氯作為反應溶劑，也可選擇其它的溶劑作為反應溶劑，包括但不限于烷烴，雜環烷烴，鹵代烷烴，芳烴，酮，醚或酯，優選草酰氯，氯化亞砜，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它們的混合物。所述的催化劑選白DMF或吡啶。反應溫度為0℃到所用溶劑的回流溫度，優選為0-120℃，更優選為0-30℃。反應時間為3-24小時。

本發明還提供了一種制備式3化合物的方法，

包括：

(1)將式1化合物

與式8化合物

進行反應，得到式2化合物

(2)將步驟(1)得到的式2化合物在催化劑的存在下生成式3化合物

其中R₁如前所述。

其中，步驟(1)的反應溶劑選自烷烴，雜環烷烴，鹵代烷烴，芳烴，酮，醚或酯，優選四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它們的混合物；反應溫度為0℃到所用溶劑的回流溫度，優選為0-100℃，更優選為0-30℃；反應時間為3-24小時。步驟(2)的反應溶劑選白烷烴，雜環烷烴，鹵代烷烴，芳烴，酮，醚，酯或醇，優選甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它們的混合物；所述的催化劑選自質子酸，路易斯酸或銨鹽，優選鹽酸，磷酸，氯化鋅或氯化銨；反應溫度為0℃到所用溶劑的回流溫度，優選為0-120℃，更優選為20-80℃。反應時間為1-12小時。

本發明還提供了另外一種制備式3化合物的方法

其包括：

將式1化合物

與式8化合物

在催化劑的存在下加熱回流反應，生成式3化合物

其中R₁如前所述。