[發明專利]一種達比加群酯中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310413586.X
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN104418805B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 梅以成;葉其壯
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D235/10
• 分類號: C07D235/10;C07D235/12;C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種如式4所示的化合物：

其中R₁為氯，溴或其中R為C₁-C₁₀的烷基，取代或非取代的苯基。

2.根據權利要求1所述的式4化合物，其中R₁為氯，溴或優選為氯。

3.一種制備如權利要求1或2所述的式4化合物的方法，包括：

將式3化合物

在催化劑的存在下與氯化劑進行反應，得到式4化合物

其中R₁如權利要求1所述。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的氯化劑選白氯化亞砜或草酰氯；所述的催化劑選白DMF或吡啶；反應溶劑選白氯化劑，烷烴，雜環烷烴，鹵代烷烴，芳烴，酮，醚或酯，優選草酰氯，氯化亞砜，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它們的混合物；反應溫度為0℃到所用溶劑的回流溫度，優選為0-120℃，更優選為0-30℃。

5.根據權利要求3所述的方法，其中所述式3化合物是由以下方法制備得到：

(1)將式1化合物

與式8化合物

進行反應，得到式2化合物

(2)將步驟(1)得到的式2化合物在催化劑的存在下生成式3化合物

其中R₁如權利要求1所述。

6.根據權利要求5所述的方法，其中步驟(1)的反應溶劑選白烷烴，雜環烷烴，鹵代烷烴，芳烴，酮，醚或酯，優選四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它們的混合物；步驟(2)的反應溶劑選白烷烴，雜環烷烴，鹵代烷烴，芳烴，酮，醚，酯或醇，優選甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，或它們的混合物；其中步驟(2)所述的催化劑選白質子酸，路易斯酸或銨鹽，優選鹽酸，磷酸，氯化鋅或氯化銨。

7.根據權利要求3所述的方法，其中所述式3化合物是由以下方法制備得到的：

將式1化合物

與式8化合物

在催化劑的存在下加熱回流反應，生成式3化合物

其中R₁如權利要求1所述。

8.根據權利要求7所述的方法，其中反應溶劑選自烷烴，鹵代烷烴，芳烴，醇，醚，酯或酮，優選四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六環，或它們的混合物；所述催化劑選自質子酸，路易斯酸或銨鹽，優選鹽酸，磷酸，氯化鋅或氯化銨。

9.權利要求1或2所述的式4化合物在制備達比加群酯化合物中的用途。

10.一種制備式6所示的達比加群酯的方法，

其包括：

(1)將式4化合物

與式9化合物

進行反應，得到式5化合物

(2)將步驟(1)得到的式5化合物與式10化合物

在堿和碘化物存在下進行反應，得到式6的達比加群酯，

其中，R₁如權利要求1所述，Hex代表正己基。

11.根據權利要求10所述的方法，其中步驟(1)是在堿性條件下進行的，所述的堿選自有機堿或無機堿，其中有機堿選自二異丙基乙基胺，三乙胺或吡啶，無機堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；步驟(1)的反應溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六環，丙酮，乙酸乙酯，或它們的混合物；其中步驟(2)所述的堿選自有機堿或無機堿，其中有機堿選自二異丙基乙基胺，三乙胺或吡啶，無機堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；步驟(2)的反應溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷，1，4-二氧六環，丙酮，乙酸乙酯，或它們的混合物；步驟(2)所述的碘化物選自碘化鈉，碘化鉀，優選碘化鈉。