[發明專利]腹膜透析液及其制備方法

有效

• 申請號: 201310413331.3
• 申請日: 2013-09-11
• 公開（公告）號: CN103432164A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 沈圣民;葉芳;陳春雨
• 申請（專利權）人: 華仁藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K33/14
• 分類號: A61K33/14;A61K9/08;A61P7/08;A61J1/10;B65D30/02;B65D30/08;A61K31/7004;A61K31/19;A61K33/06
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;郭元杰

技術領域

本發明涉及醫藥技術藥品制備領域，特別是涉及一種腹膜透析液及其制備方法。

背景技術

腹膜透析（PD）是利用患者的腹膜作為半透膜，向腹腔內注入腹透液，借助血漿與腹透液間的溶質濃度梯度與滲透梯度來清除正常情況下由氮代謝以及腎臟排泄所產生的有毒物質，并且有助于調節機體中的體液、電解質和酸堿平衡，其作為一種治療終末期腎臟病(end?stage?renal?disease，ESRD)患者的方法，由于其居家治療，操作簡便，減少血源性疾病傳播，保護殘存腎功能等特殊優點，近年來已得到廣泛的應用。

目前，國內只有傳統的乳酸鹽型腹膜透析液，是以葡萄糖為滲透劑，乳酸鹽為緩沖劑。葡萄糖作為滲透劑具有易取得，價格便宜等優點。但傳統的乳酸鹽型腹膜透析液在緩沖堿、高糖、高葡萄糖降解產物(GDPs)、高糖基化終末產物(AGEs)及低pH值等諸多方面會對患者產生不利影響，長時間使用后可導致腹膜纖維化及超濾量減少，是腹透患者退出PD治療的主要原因。

緩沖堿方面，雖然乳酸鹽型腹膜透析液足以保持許多透析患者的酸堿平衡，但是乳酸鹽必須經肝臟轉換成碳酸氫鹽才能發揮作用，故對于肝病患者受到一定限制，還易出現過度換氣、腹痛和意識混亂的特征癥狀，其生物相容性不如碳酸氫鹽；其次乳酸鹽對心血管系統也有較大刺激，常常引起低血壓、心肌收縮力減弱等并發癥；另外，通過腹膜細胞完成的大量實驗表明，若腹膜細胞暴露于高濃度乳酸鹽后，會對腹膜間皮細胞、腹腔巨噬細胞的結構和功能有一定毒性作用，還可誘導人外周血單核細胞（HPMC）凋亡，是損害腹腔防御機制引起腹腔感染的重要原因之一。

高濃度葡萄糖方面，由于腹膜透析液（乳酸鹽）采用5.0-5.5的pH范圍，葡萄糖處在較高的pH環境下，在高溫滅菌和放置過程中會產生大量的葡萄糖降解產物（GDP），能破壞腹膜間皮細胞的緊密連接，抑制封閉蛋白-1的表達，還導致腹膜間皮細胞表面的微絨毛倒伏、缺失，細胞質內的線粒體出現空泡樣變，細胞核內出現染色質濃縮、邊集的改變，促進間皮細胞的凋亡。另外，GDP及其誘發生成的糖基化終末產物（AGEs）可改變腹膜間皮細胞功能和誘導血管內皮生長因子（VEGF）產生，并且會對殘余腎功能產生不利影響，甚至增加心血管事件的風險。

pH方面，由于乳酸鹽型腹膜透析液藥液pH較低（5.0-5.5），臨床上常出現灌注疼痛及腹部不適的癥狀，患者的依從性降低。

基于傳統的乳酸鹽型腹膜透析液在臨床上所存在的上述諸多問題，現有技術通過添加碳酸氫鹽，同時調整透析液中其他組分的含量，提供一種腹膜透析液，但該種透析液中碳酸氫鈉的穩定性較差，在高溫滅菌和存放過程中易生成碳酸根離子，與處方中鎂離子和鈣離子結合易產生不溶性顆粒，從而影響腹膜透析液的使用。且葡萄糖在高溫滅菌的過程中易降解（如生成5-羥甲基糠醛），從而造成對腹膜的損傷。

另外，目前無論是國內市售的傳統型乳酸鹽腹膜透析液還是國外含碳酸氫鹽的腹膜透析液仍然采用PVC材料進行包裝從而直接與藥液接觸，傳統PVC材料在作為膜袋生產時添加了大量的增塑劑，如廣泛使用的DEHP[鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯]，其在盛裝藥液時較易溶出，國內外均有文獻報道DEHP可能致癌，有遺傳毒性和致畸作用。同時腹膜透析患者每天都要使用透析液，用量很大，長期使用有可能會放大增塑劑的危害性。正是鑒于對PVC及其增塑劑在安全性方面的擔憂，在2010年12月6日中華人民共和國工業和信息化部發布的《部分工業行業淘汰落后生產工藝裝備和產品指導目錄》的公告中明確指出禁止輸液用聚氯乙烯（PVC）軟袋的生產，由于非PVC軟袋的腹膜透析液不能滿足目前臨床的使用需求，不得不暫時保留PVC腹膜透析液的生產。

發明內容

基于此，本發明的目的之一為提供一種腹膜透析液的制備方法。

解決上述技術問題的具體技術方案如下：

一種腹膜透析液的制備方法，包括如下步驟：

（1）A液的制備

將藥學上可接受量的無水葡萄糖、氯化鈣和氯化鎂溶于注射用水，調節pH為2.8-3.5，微孔濾芯過濾；

（2）B液的制備

將藥學上可接受量的氯化鈉、碳酸氫鈉和乳酸鈉溶于注射用水，置于配制罐中，通入CO₂，控制罐壓為0.05-0.2MPa，至pH為6.3-7.5，微孔濾芯過濾。

在其中一些實施例中，步驟（1）中調節pH為2.9-3.2。

在其中一些實施例中，用藥用級鹽酸溶液調節pH。

在其中一些實施例中，步驟（2）所述罐壓為0.08-0.12MPa，至pH為6.3-6.8。