[發(fā)明專利]甲磺酸達(dá)比加群酯的組合物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310412742.0
• 申請(qǐng)日: 2013-09-12
• 公開（公告）號(hào): CN104434867A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔;李軒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/48
• 分類號(hào): A61K9/48;A61K31/4439;A61K47/12;A61K47/38;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是關(guān)于活性物質(zhì)甲磺酸達(dá)比加群酯口服施用的投藥劑型。

背景技術(shù)

甲磺酸達(dá)比加群酯(商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)，于2008年4月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新類別口服抗凝血藥物。甲磺酸達(dá)比加群酯是一種新型的抗凝血藥物，用于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見的并發(fā)癥的治療，如深靜脈血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞。

結(jié)構(gòu)式如式I所示：

甲磺酸達(dá)比加群酯易水解，在酸性或堿性條件下不穩(wěn)定；在制備和儲(chǔ)存時(shí)應(yīng)避免潮濕，并低溫避光保存。枸櫞酸是一種強(qiáng)酸性輔料，如果直接混合勢(shì)必會(huì)使原料穩(wěn)定性降低，由原輔料影響因素也可看出。但其對(duì)活性物質(zhì)生物利用度的提高有著不可忽視的作用。由此，甲磺酸達(dá)比加群酯的穩(wěn)定性是與制劑生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化特性之一。原研公司在專利WO2003/074056中公布了一種制劑方法，是將酸性成分作為芯材，外覆隔離層，再將活性物質(zhì)包裹在隔離層之外，這樣既能保證活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，又能保證活性物質(zhì)在體內(nèi)溶出過程中的酸性環(huán)境。但是該方法技術(shù)難度大，成本較高，不適合推廣使用。

本發(fā)明的制劑克服了上述缺陷，同時(shí)提高了甲磺酸達(dá)比加群酯膠囊的穩(wěn)定性，溶出度也得到改善。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種適用于通式I化合物口服施用的改良制劑。

用于本發(fā)明目的的醫(yī)藥上適合的酸為枸櫞酸。作為粘合劑可使用以下材料：羥丙基纖維素或選自阿拉伯膠，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物或這些聚合物的組合物的部分或全部合成的聚合物；優(yōu)選為羥丙甲纖維素。球形芯材料的平均直徑優(yōu)選為0.4-1.0毫米。該芯材料中的醫(yī)藥上可接受有機(jī)酸的含量通常在30%與100%之間，其相當(dāng)于在該成品顆粒(即藥物組合物)內(nèi)的含量在20?%與90%之間，優(yōu)選在20%與60%之間。

為了增加該成品產(chǎn)物的貯存穩(wěn)定性，最好在接觸該活性物質(zhì)前以基于水溶性醫(yī)藥上可接受聚合物的隔絕層涂覆芯材料。優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮作為這種水溶性聚合物的實(shí)例。

具體制備方法如下：

a.?采用離心造粒工藝，將關(guān)鍵輔料枸櫞酸與羥丙甲纖維素混合制成母核，將滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮加入乙醇液中，攪拌均勻，配置成隔離層包衣液，在母核表面噴涂外包衣層，制成枸櫞酸微丸；?

b.?將活性物質(zhì)甲磺酸達(dá)比加群酯與甘露醇、交聯(lián)聚維酮和滑石粉混合，制粒，顆粒在40℃以下通風(fēng)干燥，過篩整粒；?

c.?通過中間體控制計(jì)算甲磺酸達(dá)比加群酯顆粒和枸櫞酸微丸裝量后，將處方量的上述成分分別灌裝入同一膠囊，完成甲磺酸達(dá)比加群酯膠囊的制劑。

含酸的芯材料由所使用特定的有機(jī)酸的晶體組成或優(yōu)選由含有高含量有機(jī)酸的具有所要大小的近似球形顆粒組成，其可以由制藥工業(yè)中已知的并已確定的方法制成。更詳細(xì)地說，芯材料的制備特別是以槽式法在制粒盤上制備或通過擠壓法/球化法制備。然后，可通過篩選將如此得到的芯材料分成具有所要直徑的級(jí)分。適合的芯材料的平均直徑為0.4至1.0毫米，優(yōu)選為0.6至0.8毫米。

使用平均直徑為0.4-1.0毫米的包衣芯材料時(shí)，需要使用膠囊充填機(jī)將其與活性物質(zhì)分別填入，例如，硬質(zhì)膠嚢內(nèi)。為此，使用同時(shí)裝配微丸下料斗和顆粒下料斗的膠囊充填機(jī)將許多相當(dāng)于所需劑量的這些單位分別填入硬膠囊內(nèi)。適合的硬質(zhì)膠嚢包括，例如，硬質(zhì)明膠膠嚢或羥丙基甲基纖維素(HPMC)的硬質(zhì)膠嚢；優(yōu)選為HPMC膠嚢。藥物組合物的活性物質(zhì)含量為10%至60%，優(yōu)選為10%至50%，更優(yōu)選為20%；醫(yī)藥上可接受的有機(jī)酸的含量通常在20%與90%之間，優(yōu)選在20%與60%之間，更優(yōu)選為40%。

具體實(shí)施方式：

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

1)???含枸櫞酸的顆粒的制法?

組成：

枸櫞酸?????????????40重量份

羥丙甲纖維素?????9.0重量份

滑石粉???????????6.0重量份

聚乙烯吡咯烷酮???10重量份

于30℃攪拌下使9重量份羥丙甲纖維素、10重量份枸櫞酸溶解在8重量份水中。