[發(fā)明專利]一種合成卡貝縮宮素的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310412014.X
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103992390A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程麗;楊東暉;路楊;周亮
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州諾泰制藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07K7/16
• 分類號: C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多肽類藥物的合成方法，是一種合成的具有激動劑性質(zhì)的長效催產(chǎn)素卡貝縮宮素的合成方法。

背景技術(shù)

卡貝縮宮素，英名為：Carbetocin，為一種環(huán)狀多肽,是一種合成的具有激動劑性質(zhì)的長效催產(chǎn)素九肽類似物。硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后可以立即單劑量靜脈給藥，以預(yù)防子宮張力不足和產(chǎn)后出血。卡貝縮宮素的臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素類似。像催產(chǎn)素一樣，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮，在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加，分娩時達高峰。因此卡貝縮宮素對非妊娠的子宮沒有作用，但是對妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的子宮具有有效的子宮收縮作用。

捷克專利CS255616率先使用固相多肽合成方法合成卡貝縮宮素，具體步驟為：（1）合成Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-O-?樹脂，（2）裂解得到Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-NH₂，（3）氫化去保護得到Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，（4）Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂與4-?溴丁酸反應(yīng)，得到Ile-Gln-Asn-Cys(C₃H₆COOH)-Pro-Leu-Gly-NH₂，（5）Ile-Gln-Asn-Cys(C₃H₆COOH)-Pro-Leu-Gly-NH₂與X-Tyr(Me)-OH?反應(yīng)，脫保護，環(huán)化得到卡貝縮宮素。該方法使用氫化去保護法，工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備操作安全隱患較大，同時該工藝需要多步液相合成，都需要對產(chǎn)物分離純化或沉淀以便除去未反應(yīng)的原料和副產(chǎn)物，這個過程相當費時、繁瑣，操作帶來的損失非常大。總之，該方法不利于工業(yè)生產(chǎn)、應(yīng)用價值不高。

西班牙專利ES2115543公開了一種卡貝縮宮素的制備方法，具體步驟為：（1）合成主肽鏈結(jié)構(gòu)，N?末端氨基與4-?氯丁酸連接，（2）半胱氨酸巰基脫保護基團，同時斷開多肽鏈與樹脂的連接，（3）堿性條件下通過巰基的親核進攻反應(yīng)形成成硫醚鍵進行分子內(nèi)的環(huán)化。該工藝為液相環(huán)化合成工藝，操作復(fù)雜，步驟相當費時，不利于工業(yè)生產(chǎn)、應(yīng)用價值不高。

中國專利CN102477082一種液相合成法合成卡貝縮宮素的方法，具體步驟為先分別合成中間體I?：4-Bromobutyryl-Tyr(me)-Ile-OH、中間體II?：H-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-ome?和中間體III?：H-Pro-Leu-Gly-NH₂，接著中間體I、II?和III?在液相中縮合成未成環(huán)產(chǎn)品IV，最后IV在堿性條件下環(huán)化得到卡貝縮宮素。該方法為液相合成三個片段后再合成目的肽法，每次接肽以后都需要對產(chǎn)物分離純化或沉淀以便除去未反應(yīng)的原料和副產(chǎn)物，這個過程相當費時、繁瑣，操作帶來的損失非常大，因此不利于工業(yè)生產(chǎn)、應(yīng)用價值不高。

中國專利CN102260326?、CN102796178、CN101555272都是通過固相合成法依次連接具有Fmoc?保護基團的氨基酸，脫保護基，環(huán)化，得到卡貝縮宮素。該方法在合成過程中非常容易產(chǎn)生多甘和缺甘現(xiàn)象，且該方法多采用氨基樹脂，價格昂貴，不適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

中國專利CN102146122通過固相合成法依次連接具有Fmoc?保護基團的氨基酸，脫去半胱氨基酸的側(cè)鏈保護基，接入溴丁酸，去末端氨基的Fmoc保護，環(huán)化，得到卡貝縮宮素。該方法合成中兩次去保護，費時、繁瑣，且固相環(huán)化收率不高。

現(xiàn)有卡貝縮宮素的固相合成過程中，由于合成步驟較多，純度和收率不高，原料價格昂貴，不適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明人用現(xiàn)有的合成方法，制備卡貝縮宮素，發(fā)現(xiàn)合成步驟較多，原料價格昂貴，純度和收率不高，不適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。為此，本發(fā)明人對卡貝縮宮素的合成方法進行了研究，從而得到了本發(fā)明的技術(shù)方案。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種卡貝縮宮素的固相合成方法。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是：（1）選擇一種合適的樹脂等原料，解決氨基樹脂價格昂貴、不適用于工業(yè)化生產(chǎn)的問題，（2）選擇一種合適的工藝路線，解決卡貝縮宮素合成過程中容易出現(xiàn)多甘或缺甘等雜質(zhì)的現(xiàn)象，以得到純度和收率更高的產(chǎn)品（3）選擇一種成本低廉且便于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的卡貝縮宮素的固相合成方法。