[發明專利]一種替卡格雷的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201310410746.5
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103664958A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 李學超;羅杰;向志祥;袁道義
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P7/02
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;魯云博

1.結構式如下所示的替卡格雷的晶型A，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰：6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°。

2.根據權利要求1所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°。

3.根據權利要求2所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°。

4.根據權利要求3所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰及相對強度：

或具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

5.根據權利要求1所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰：5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°。

6.根據權利要求5所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰及相對強度：

或具有基本如圖3所示的X-射線粉末衍射圖譜。

7.根據權利要求1～6中任一項所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A的晶型純度大于70%，優選大于80%，更優選大于90%。

8.一種權利要求1～7中任一項所述的替卡格雷的晶型A的制備方法，其特征在于，該方法包括：將替卡格雷從含有N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中析晶、分離、干燥。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，該方法包括：

（1）將替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺與另外一種或多種溶劑組成的混合溶劑中；

（2）冷卻或加入反溶劑析晶；

（3）分離析出的固體；

（4）將所分離的固體進行干燥。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其中，步驟（1）中，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水或它們的混合溶劑；步驟（2）中，所述反溶劑為水、正己烷、正庚烷、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚或它們的混合物；步驟（4）中，所述干燥的溫度為20～120℃。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其中，步驟（1）中，所述溶劑為乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它們的混合物；步驟（2）中，所述反溶劑為正己烷、正庚烷、異丙醚或甲基叔丁基醚；步驟（4）中，所述干燥的溫度為40～100℃。

12.根據權利要求9～11中任一項所述的制備方法，其中，步驟（1）中，所述混合溶劑中，N,N-二甲基甲酰胺與另外一種或多種溶劑的體積比大于1/20，優選大于1/10；以g為單位的所述替卡格雷的用量與以mL為單位的N,N-二甲基甲酰胺或混合溶劑的用量的比例為1:1～1:5；所述替卡格雷的溶解溫度為10℃至溶劑沸點；步驟（2）中，所述冷卻是將結晶體系以自然冷卻或者強制冷卻的方式降到比步驟（1）中溶解溫度低5℃～50℃的溫度；所述反溶劑的體積用量為N,N-二甲基甲酰胺或混合溶劑體積的3～30倍。

13.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1～7中任一項所述的替卡格雷晶型A和藥用輔料。

14.權利要求1～7中任一項所述的替卡格雷晶型A在制備抗凝血或抗血栓的藥物中的應用。