[發明專利]一種替卡格雷的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201310410746.5
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103664958A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 李學超;羅杰;向志祥;袁道義
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P7/02
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;魯云博

技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及替卡格雷的一種晶型及其制備方法、含有這種晶型的藥物組合物，以及這種晶型在制備抗血栓藥物中的應用。

背景技術

替卡格雷（Ticagrelor），化學名為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)-1,2-環戊二醇，結構如式I所示，其可按專利文獻CN1432017A、CN102149716A等中公開的方法制備得到。

替卡格雷是首個可逆的P2Y₁₂血小板抑制劑，用來減少急性冠狀動脈綜合征（不穩定型心絞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的發生率。本品由阿斯利康（AstraZeneca）開發，商品名為Brilique，2010年12月在歐盟首次獲得上市批準，2011年2月在英國首次上市；同年8月在美國也獲準上市批準，現已在全球40多個國家上市。本品臨床療效明顯，安全性良好，是抗凝血藥物中的一個佼佼者。

替卡格雷屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。替卡格雷具有多晶現象，如專利文獻CN1432018A公開了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ四種晶型，以及一種α形態的無定形。又如，IP.com?Journal,2011,11（7A）:3.（IPCOM000207908D）中公開了替卡格雷的另一種新晶型（以下將其命為“晶型Ⅴ”）。由于晶體在穩定性、制劑工藝操作性等方面與無定形體相比具有優勢，因此一般優選藥物活性成分的晶體形式用于制劑制備。上述替卡格雷晶體的5種晶型的特征及制備方法列于下表：

本發明人在對替卡格雷晶型研究過程中，驚喜地發現了替卡格雷的另一種新晶型，它具有明顯的區別于現有晶型的X-射線粉末衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，化學穩定性優良，適用于多種制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供制備工藝簡便、實用性強的替卡格雷新晶型，以及制備這種新晶型的方法。

為了實現該目的，本發明提供了一種具有一定X-射線粉末衍射圖譜特征的替卡格雷新晶型，將其定義為替卡格雷晶型A。

所述替卡格雷的結構式如下所示：

本發明提供的替卡格雷晶型A的X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-Kα源）的特征為：在2θ值為6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°位置有對應的特征衍射峰。

在一個實施方案中，本發明所述的替卡格雷晶型A的X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-Kα源）中，在2θ值為5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°等位置有對應的特征衍射峰。

進一步地，本發明所述的替卡格雷晶型A的X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-Kα源）中，在2θ值為5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°等位置有對應的特征衍射峰。

更進一步地，本發明所述的替卡格雷晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征衍射峰及相對強度：

更進一步地，本發明提供的替卡格雷晶型A具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

在另一實施方案中，本發明所述的替卡格雷晶型A的X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-Kα源）中，在2θ值為5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°等位置有對應的特征衍射峰。

進一步地，本發明所述的替卡格雷晶型A的X-射線粉末衍射具有以下的特征衍射峰和相對強度：

更進一步地，本發明提供的替卡格雷晶型A具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖譜。