[發明專利]無聚合物載體的地塞米松TLM鈦合金藥物支架制備方法

有效

• 申請號: 201310409861.0
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN103469279A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 何芳;黃遠;陳利霞;李立軍;李鳳嬌
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C25D11/26
• 分類號: C25D11/26;A61F2/82;A61L31/16;A61L31/08
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 程毓英

技術領域

本發明屬于生物醫學領域。涉及到一種無聚合物載體的地塞米松TLM（Ti-25Nb-3Mo-2Sn-3Zr）鈦合金藥物支架的制備方法。

背景技術

冠心病是嚴重威脅人類生命健康的重要疾病之一，通過血管支架介入治療，用支架支撐病變血管，使血液重新順暢流通，成為治療冠心病的主要方法。但是支架置入后在一定程度上會損傷血管壁，支架作為異物會引起炎癥反應，導致平滑肌細胞增殖與遷移，以及血小板在支架表面的黏附，從而使血管內膜增生或血栓形成，血管再次發生狹窄。目前使用的血管支架多為藥物洗脫支架（DES），其是通過物理或化學方法使支架攜帶藥物。當其置入血管內病變部位后，藥物能自載藥基體通過擴散或者隨著載藥基體的降解而溶解至病患處血液中，從而有效地釋放至血管壁組織周圍，發揮生物學效應，降低支架內再狹窄率。其中多聚物涂層DES研究最為廣泛，但現階段的多聚物涂層DES仍存在許多缺陷，當聚合物降解后支架基體裸露會引發一系列晚期炎癥反應；同時聚合物涂層可能會粘附在血管壁引發局部的過敏反應、毒性反應和潛在的血栓風險。

發明內容

為了解決多聚物涂層DES所存在的缺陷，本發明提供一種在TLM（Ti-25Nb-3Mo-2Sn-3Zr）鈦合金支架表面制備無聚合物納米結構地塞米松載藥層的方法。該方法過程簡單，所制得的地塞米松藥物支架的藥物加載量和釋放速率可控，并具有良好的機械性能和生物性能。

本發明提供了無聚合物載體的地塞米松TLM鈦合金藥物支架的制備，其技術方案依次包括以下步驟：

1）對TLM鈦合金管試樣進行前處理；

2）一次陽極氧化處理：將經步驟1）處理過的鈦合金管試樣和清洗干凈的鉑電極分別作為陽極和陰極，置于電解液中，電解液是乙二醇與水的混合溶液，然后加入氟化銨；將電解液燒杯置于冰水浴中，并緩慢攪拌電解液；調節直流穩壓穩流電源的電壓為20V～40V進行氧化處理30min～6h；而后將試樣經去離子水、乙醇依次超聲清洗數次，于冷風下吹干；將吹干后的鈦合金試樣浸于1M的鹽酸中，超聲處理，以去除表面陽極氧化層，然后依次用去離子水和乙醇超聲清洗試樣數次，冷風吹干；

3）二次陽極氧化處理：溫度、電壓、電解液等試驗參數保持不變，再次進行氧化處理，處理時間短于步驟1）的時間，然后用去離子水和乙醇超聲清洗，即在TLM鈦合金管表面得到優化的陽極氧化膜；

4）藥物加載：在真空箱中將經步驟3）處理的鈦合金管試樣浸泡于濃度為0.5～6mg/mL地塞米松乙醇過飽和溶液4～20h，浸泡過程中保持真空狀態，進行地塞米松藥物的加載；然后將加載了地塞米松藥物的試樣于PBS磷酸鹽緩沖溶液中潤洗兩次，以除去試樣表面附著力較小的地塞米松藥物。

作為優選實施方式，其中的步驟1），對TLM鈦合金管試樣進行前處理的步驟如下：依次用丙酮、異丙醇、甲醇、去離子水超聲清洗，浸泡在乙醇中備用；然后將清洗好的試樣在氫氟酸、濃硝酸和水體積配比為2：3：11的混合酸溶液中處理一段時間，再依次用去離子水、乙醇超聲清洗數次，最后存放在乙醇中待用；其中的步驟2），乙二醇與水的混合溶液的體積比為99:1；其中的步驟2），氟化銨質量分數為0.5%；其中的步驟3），再次氧化處理時間為10min；其中的步驟4），加載地塞米松用的真空箱內的溫度為30℃，干燥溫度為60℃。

解決藥物洗脫支架繼發性短期、晚期和超晚期支架內血栓形成的根本在于避免使用聚合物涂層，并實現藥物的梯度釋放，基于此，本發明通過二次優化的陽極氧化工藝在TLM鈦合金表面構建有序無機納米多孔結構氧化膜，并真空輔助加載地塞米松藥物，獲得藥物加載-釋放可控的無聚合物載體的藥物支架。本發明的優點在于制備過程簡單，通過控制電壓以及陽極氧化處理時間可以實現對氧化膜厚度以及納米孔孔徑的調控，同時采用真空輔助的方法將地塞米松藥物加載于納米薄膜表面及納米孔中。本發明通過優化的陽極氧化處理在TLM鈦合金支架表面形成的無聚合物的氧化膜的厚度為納米級，該氧化膜具有高度有序納米孔結構，表面的納米孔洞分布均勻，這不僅改善了材料表面生物相容性，同時易實現藥物加載量及釋放速率的控制，因此該藥物支架對于冠心病的治療具有重要的意義。

附圖說明

圖1為氧化膜的表面形貌圖；

圖2為載藥后氧化膜的表面形貌圖；

圖3為藥物釋放后氧化膜的表面形貌圖；

圖4為不同循環載藥次數的藥物釋放曲線圖。

具體實施方案

下面結合附圖和實施例對本發明進行說明。