[發(fā)明專利]一種復方氟尿嘧啶注射液及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201310408479.8
• 申請日: 2013-09-10
• 公開（公告）號: CN104414969A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張浩;金紅娣;陳程;梁慧容
• 申請（專利權(quán)）人: 成都力思特制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/513;A61K31/715;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑工藝領(lǐng)域，特別涉及一種復方氟尿嘧啶注射液及其制備方法。?

技術(shù)背景

氟尿嘧啶也稱5-氟尿嘧啶（5-FU），由瑞士Roche公司、美國Adria公司開發(fā)，于1956年6月首次在瑞士上市。國內(nèi)首次注冊的時間為1989年。它作為DNA合成期的抗惡心腫瘤藥，適用于結(jié)腸癌,直腸癌,胃癌,乳腺癌,原發(fā)性肝癌,肛腸科,腫瘤科,乳腺外科,肝膽外科，而且對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定的療效。?

復方氟尿嘧啶注射液是臨床常用藥物之一，然而該藥副作用大，主要不良反應有：1.惡心、食欲減退或嘔吐，一般劑量多不嚴重，偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細胞減少常見(大多在療程開始后，?2至3周內(nèi)達最低點，約在3至4周后恢復正常)，血小板減少罕見。2.極少見咳嗽、氣急或小腦共濟失調(diào)等。3.長期應用可導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。4.過敏反應。在復方氟尿嘧啶注射液的廣泛臨床應用期間出現(xiàn)了多例過敏反應患者，其過敏反應嚴重影響了復方氟尿嘧啶注射液的安全應用。為避免或盡量減輕其不良反應，使其具有更高的臨床安全性，本發(fā)明人進行了大量研究，調(diào)查發(fā)現(xiàn)多家市售復方氟尿嘧啶注射液發(fā)現(xiàn)其說明書中輔料含有吐溫-80，現(xiàn)代醫(yī)學文獻資料已確切證明吐溫-80是導致其臨床用藥時發(fā)生不良反應的主要原因。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種全新處方和制備工藝的復方氟尿嘧啶注射液、使復方氟尿嘧啶注射液不僅質(zhì)量穩(wěn)定而且還具有更好的臨床用藥安全性。為了達上上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：復方氟尿嘧啶注射液，由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比5%-15%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成，本發(fā)明去除了制劑使用過程中有副作用的增溶劑吐溫80。?

本發(fā)明的制備方法，將處方量的氟尿嘧啶、人參多糖、HS-15溶于30℃注射用水中得溶液①；將處方量的豆磷脂、膽固醇溶于處方量的油酸中，分別加熱至30℃-40℃，混勻得溶液②；?B.將處方量聚乙烯吡咯酮啉溶于占注射液體積比20%的注射用水中得溶液③；?C.將①②③溶液混合一起攪拌均勻，加入處方量維生素E，補加注射用水至近全量，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至6.0-8.0，補加注射用水至全量，即得，即得，全過程在無菌條件下進行，采用非最終滅菌工藝。?

經(jīng)豚鼠全身主動過敏試驗證實利用本發(fā)明的技術(shù)方案可以明顯提高復方氟尿嘧啶注射液臨床用藥時的安全性（過敏反應）。?

具體實施方式

實施例1??復方氟尿嘧啶注射液處方組成：由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比5%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。?

實施例1??將4.0g氟尿嘧啶、4.0g人參多糖、5.0mlHS-15溶于30℃注射用水中得溶液①；將20.0g豆磷脂、10.0g膽固醇溶于10.0g的油酸中，分別加熱至30℃-40℃，混勻得溶液②；將10.0g聚乙烯吡咯酮啉溶于200ml的注射用水中得溶液③；將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入1.0g維生素E，補加注射用水至900ml，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至6.0，補加注射用水至全量1000ml，即得。?

實施例2??復方氟尿嘧啶注射液處方組成：由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比10%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。?

實施例2??將4.0g氟尿嘧啶、4.0g人參多糖、10.0mlHS-15溶于30℃注射用水中得溶液①；將20.0g豆磷脂、10.0g膽固醇溶于10.0g的油酸中，分別加熱至30℃-40℃，混勻得溶液②；將10.0g聚乙烯吡咯酮啉溶于200ml的注射用水中得溶液③；將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入1.0g維生素E，補加注射用水至900ml，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至7.0，補加注射用水至全量1000ml，即得。?

實施例3??復方氟尿嘧啶注射液處方組成：由由4.0g氟尿嘧啶、10.0g油酸、10.0g膽固醇、1.0g維生素E、20.0g豆磷脂、占注射液體積比15%的HS-15、4.0g人參多糖、10.0g聚乙烯吡咯酮啉和注射用水組成。?

實施例3??將4.0g氟尿嘧啶、4.0g人參多糖、15.0mlHS-15溶于30℃注射用水中得溶液①；將20.0g豆磷脂、10.0g膽固醇溶于10.0g的油酸中，分別加熱至30℃-40℃，混勻得溶液②；將10.0g聚乙烯吡咯酮啉溶于200ml的注射用水中得溶液③；將①②③溶液加入一起攪拌均勻，加入1.0g維生素E，補加注射用水至900ml，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至8.0，補加注射用水至全量1000ml，即得。?