[發(fā)明專利]一種光學(xué)純雷貝拉唑及其鈉鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310407849.6
• 申請(qǐng)日: 2013-09-09
• 公開（公告）號(hào): CN104418841B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦勇;趙維;金春;陳建芳;蘇晉;沈國梁;周自桂;劉仙仙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇神龍藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,呂鵬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度手性雷貝拉唑及其鈉鹽的制備和純化方法。

背景技術(shù)

雷貝拉唑，是第二代質(zhì)子泵抑制劑，由日本Eisai開發(fā)，1991年上市，臨床用于治療十二指腸潰瘍與胃潰瘍、反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病。雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H⁺/K⁺-ATP酶抑制劑，可作用于H⁺/K⁺-ATP酶的4個(gè)部位，由于結(jié)合靶點(diǎn)增多，較其他藥物作用更快、更持久、抑酸強(qiáng)度更強(qiáng)。其解離常數(shù)較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中可以更快地聚積，起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快。

由于手性硫原子的存在，雷貝拉唑包括兩種光學(xué)異構(gòu)體，S-(-)-雷貝拉唑（左旋）和，R-(+)-雷貝拉唑（右旋）。實(shí)驗(yàn)表明雷貝拉唑右旋異構(gòu)體的藥理作用要明顯強(qiáng)于左旋異構(gòu)體以及消旋體。其右旋異構(gòu)體最低有效劑量較消旋體小，代謝半衰期長，可明顯提高療效、降低毒副作用的發(fā)生。

獲得雷貝拉唑單一異構(gòu)體的方法主要有手性拆分法和硫醚不對(duì)稱氧化法，其中，不對(duì)稱氧化法更為經(jīng)濟(jì)、適用。在手性鈦絡(luò)合物作用下，用過氧化物將硫醚選擇性氧化成單一的亞砜異構(gòu)體，是一種最常用的方法。CN1157614、CN101429292、CN102241670都對(duì)該類方法的應(yīng)用進(jìn)行了報(bào)道。

CN1157614報(bào)道了采用手性酒石酸二乙酯與四異丙醇鈦形成絡(luò)合物，通過過氧化氫異丙苯選擇性氧化、用氨水萃取并用乙酸調(diào)節(jié)氨水溶液pH至中性，萃取，濃縮，從而得到雷貝拉唑單一異構(gòu)體。實(shí)施例26中得到了油狀R-(+)-雷貝拉唑，收率49%，化學(xué)純度99.9%，ee值91%。該方法所得手性雷貝拉唑?yàn)橛蜖钗铮鈱W(xué)純度差，而且需要經(jīng)過柱層析純化，不易放大生產(chǎn)。由于本方法得到的手性雷貝拉唑的光學(xué)純度低，僅為91%。如果要得到光學(xué)純度高的雷貝拉唑就需要對(duì)所得的雷貝拉唑進(jìn)行純化和手性拆分，但是手性拆分涉及的分離步驟復(fù)雜，分離和清除不需要的以相反的對(duì)映體形式存在的立體異構(gòu)體，會(huì)損耗大量高精細(xì)產(chǎn)物。這會(huì)使手性雷貝拉唑的制備成本上升，而且不利于工業(yè)生產(chǎn)。另外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)手性雷貝拉唑不穩(wěn)定，溫度稍高時(shí)易降解。本方法利用濃縮的方法來制備雷貝拉唑，在濃縮過程中雷貝拉唑會(huì)受熱分解，從而在雷貝拉唑中引入了雷貝拉唑的分解產(chǎn)物，阻礙了雷貝拉唑純度的進(jìn)一步提高。

雷貝拉唑鈉鹽的制備方法較多，大多是用氫氧化鈉與雷貝拉唑在醇或水中反應(yīng)生成雷貝拉唑鈉，但都存在一定的缺點(diǎn)。WO03101452采用氫氧化鈉水溶液與雷貝拉唑反應(yīng)，然后采用凍干法獲得雷貝拉唑鈉，設(shè)備投資大、能耗高。WO2006024890、US5045552、US20050234103等采用氫氧化鈉水溶液或醇溶液與雷貝拉唑反應(yīng)，然后反復(fù)濃縮，殘留物再用其它溶劑結(jié)晶，得雷貝拉唑鈉，此方法需反復(fù)濃縮，容易使產(chǎn)品降解變色，而且濃縮殘留物為糖漿狀，易粘附在容器壁和攪拌上。CN101580502、CN102219777報(bào)道了相似的一種成鹽方法，將雷貝拉唑溶于A類溶劑中，加入含鈉離子的堿性物質(zhì)成鹽，然后向所得雷貝拉唑鈉溶液中加入B類溶劑形成懸濁液，固液分離后得到雷貝拉唑鈉。該方法所得雷貝拉唑鈉固體性狀不好，易吸潮、粘結(jié)，且在成鹽過程中純度得不到提高。

專利申請(qǐng)WO2011161421公開了一種雷貝拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：(1)室溫條件下，將42.0g右旋雷貝拉唑加入到250mL甲基異丁基酮和35mL乙腈的混合溶劑中攪拌。(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將混合液加熱到40-45℃，得到澄清溶液。在該澄清溶液中加入40%的NaOH溶液，攪拌反應(yīng)15h。(3)將反應(yīng)混合液冷卻至0-5℃，攪拌反應(yīng)2h。(4)經(jīng)過濾得到沉淀固體，再將所得固體用50mL甲基異丁基酮洗滌，室溫下真空干燥15h，得右旋雷貝拉唑鈉30g（含水量5-6%）。該方法無需濃縮、凍干或萃取，直接加入NaOH溶液即可析出雷貝拉唑鈉固體，解決了上述雷貝拉唑鈉制備工藝中的種種不足。然而，研究人員在大量的實(shí)驗(yàn)研究之后發(fā)現(xiàn)采用步驟(1)中比例的甲基異丁基酮和乙腈混合溶劑易造成雷貝拉唑鈉的析出量較少，阻礙了雷貝拉唑鈉的產(chǎn)率的進(jìn)一步提高。步驟(2)中使用氮?dú)獗Ｗo(hù)及高溫不利于應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)當(dāng)中。同時(shí)，用NaOH溶液制備雷貝拉唑鈉時(shí)，難以確定實(shí)際加入的NaOH量，而且當(dāng)水在混合溶液中過量或不足量時(shí)，都會(huì)導(dǎo)致收率降低。

發(fā)明內(nèi)容