[發明專利]一種5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的合成方法

有效

• 申請號: 201310406934.0
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103539746A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 張治國;程云濤;鐘旭輝;李清龍;程紅偉
• 申請（專利權）人: 浙江科技學院;江蘇宇翔化工有限公司
• 主分類號: C07D235/28
• 分類號: C07D235/28
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 唐銀益

技術領域

本發明涉及一種5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的合成方法。?

背景技術

5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，是泮托拉唑的重要中間體，CAS號為[97963-62-7]，分子式如下所示。?

泮托拉唑是一種質子泵抑制劑類藥物，由德國Byk?Gulden公司開發的，主要治療十二指腸和胃潰瘍及緩解重度的反流性食管炎。泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑又一重要的質子泵抑制劑，是用于治療由幽門螺旋桿菌引起的相關胃病。泮托拉唑是它的商品名，其化學名稱為：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-哌啶基)-甲基]-亞磺酰基-1氫-苯并咪唑。分子結構式如下：?

5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，是泮托拉唑的重要中間體。文獻報道5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑合成方法主要有2種:苯酚法和撲熱息痛法。?

苯酚法以苯酚為原料，經醚化、硝化、還原、乙酰化、硝化、水解、還原及環合8步工藝得到5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，工藝路線較長，總收率較低，工業化價值不大。?

撲熱息痛法以撲熱息痛為原料，經氟醚化、硝化、水解、還原和環合5步合成5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑。該方法工藝路線短，總收率較好，是主要的工業化路線。此工藝以常用藥物對乙酰氨基酚（撲熱息痛）為起始原料，與工業致冷劑氟里昂-22在堿性條件下進行醚化反應得產物2，然后硝化得3。堿性?條件下加熱從3制備4，4加氫還原得到產物5，最后5縮合反應得到產物1：5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑。路線如下：?

制備5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的各種方法綜述如下。?

1.柳海杰（濟南大學化學化工學院），王秋芬，王勇.2-巰基-5-二氟甲氧基苯并咪唑合成新工藝.濟南大學學報(自然科學版)，2011,2：179-182.?

該工藝以撲熱息痛（對乙酰氨基酚）為起始原料，經4步反應制得2-巰基-5-二氟甲氧基苯并咪唑，其中最后一步中采用了加氫還原和縮合環合反應制備產物，所用反應溶劑為甲醇，縮合環合反應中反應溫度單一。?

2.戴桂元（徐州師范大學化學系），胡濤，王香善等.2-巰基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑的制備.中國醫藥工業雜志，2001,8：2.?

該工藝以撲熱息痛（對乙酰氨基酚）為起始原料，經4步反應制得2-巰基-5-二氟甲氧基苯并咪唑，其中最后一步中采用了加氫還原和縮合環合反應制備產物，所用反應溶劑為無水乙醇，縮合環合反應中反應溫度單一。?

3.徐寶財(北京工商大學化工系），肖志偉，董軍義等.2-巰基-5-二氟甲氧基苯并咪唑的制備新工藝.精細化工，2000,5：295-296.?

該工藝以對乙酰氨基苯酚為起始原料，經5步反應制得2-巰基-5-二氟甲氧基苯并咪唑，其中最后一步中采用了縮合環合反應制備產物，所用反應溶劑為乙醇-水，縮合環合反應中反應溫度單一。?

4.徐寶財（北京工商大學化工學院），肖陽.2-巰基-5-二氟甲氧基苯并咪唑的制備新工藝.精細與專用化學品，.2000,23：20-21.?

該工藝以對乙酰氨基苯酚為起始原料，經5步反應制得2-巰基-5-二氟甲氧?基苯并咪唑，其中最后一步中采用了縮合環合反應制備產物，所用反應溶劑為乙醇-水，縮合環合反應中反應溫度單一。?

綜述5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的制備方法，主要為以4-二氟甲氧基鄰苯二胺為原料采用縮合環合反應制備5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑。該步縮合環合反應中使用的反應溶劑分別為甲醇、無水乙醇、乙醇-水，使用了較為大量的有機溶劑，成本較高。該步縮合環合反應中反應溫度均較為單一，僅為一個反應階段，收率偏低。因此現有的各種合成方法都存在各種各樣的缺陷，或者收率較低，或者是有機溶劑太多，導致成本較為昂貴。現有的技術路線在在環境友好性和成本方面都需要改進。?

發明內容

本發明針對現有技術中存在的問題，本發明提供一種操作簡單、成本低的5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的合成方法。?

本發明為達到上述目的，是通過這樣的技術方案來實現的：?

本發明是一種5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的合成方法，以4-二氟甲氧基鄰苯二胺為主要起始原料，在反應溶劑中，與堿和二硫化碳經過縮合反應、環合反應階段制備而得，化學反應式如下：?