[發明專利]一種WNT信號通路抑制劑的合成方法

有效

• 申請號: 201310406902.0
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103539781A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 李銳;王義成;吉民
• 申請（專利權）人: 蘇州東南藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于醫藥化合物合成領域，具體地說涉及一種WNT信號通路抑制劑VU-WS113的合成方法。

背景技術

VU-WS113（式Ⅰ）是驅蟲藥Pyrvinium（式Ⅱ）的結構類似物，是一種WNT信號通路的小分子抑制劑。在胚胎發育和組織的自我更新中，WNT信號控制著細胞的增值、分化和凋亡，因此WNT信號通路的突變常常會引起人類的生理缺陷、癌癥及其他的疾病。在體外試驗中VU-WS113同pyrvinium一樣能夠選擇性的激活酪蛋白激酶1家族中的成員CK1α，抑制腫瘤細胞的生長。

文獻報道的VU-WS113的合成方法(US20120318262)主要是通過6-溴-2-氨基喹啉和2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸的酰胺化反應得到N-(6-溴-2-喹啉基)-2,5-二甲基-1-苯基-3-吡咯甲酰胺，然后與N-嗎啉甲基三氟硼酸鉀經過耦合反應得到VU-WS113。此路線的最后一步的原料不易得到，而且反應中用到了比較昂貴的金屬催化劑Cs₂CO₃和Pd(AcO)₂。

a）?PyCIU/DCE/microwave；b）?Cs₂CO₃/Pd(AcO)。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種WNT信號通路抑制劑VU-WS113的合成方法。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種式（I）化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

其中X為鹵素或甲磺酰基。

進一步的該方法包括如下步驟：

a）以4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯為起始原料，通過酰胺化和關環反應，得到6-(4-嗎啉甲基)-2-羥基喹啉（即化合物2）；

b）6-(4-嗎啉甲基)-2-羥基喹啉經過鹵代反應或甲磺酰化反應得到6-(4-嗎啉甲基)-2-取代喹啉（即化合物3）；其中X為Cl、Br或CH₃SO₃-；

c）6-(4-嗎啉甲基)-2-取代喹啉經過疊氮化和還原反應得到6-(4-嗎啉甲基)-2-氨基喹啉（即化合物5-1）；

d）以溴丙酮和乙酰乙酸乙酯為原料合成3-乙氧羰基-2,5-己二酮（即化合物6）；

e）3-乙氧羰基-2,5-己二酮與苯胺通過Paal-Knorr吡咯合成反應得到2,5-二甲基-1-苯基-3-吡咯甲酸乙酯（即化合物7）；

f）2,5-二甲基-1-苯基-3-吡咯甲酸乙酯經水解反應得到2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸（即化合物8）；

g）2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸與6-(4-嗎啉甲基)-2-氨基喹啉經過酰胺化反應得到式（I）化合物。

在步驟a）中，4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯先在有機堿存在下進行酰胺化反應，再在濃硫酸中進行關環反應；其中酰胺化反應中的有機堿選自三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺，酰胺化反應溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈，酰胺化反應溫度為-30℃～0℃；所述濃硫酸為質量濃度為70%～98%的硫酸，關環反應溫度為30℃～65℃。

在步驟b）中，化合物2與鹵代試劑進行鹵代反應或與甲磺酰化試劑進行甲磺酰化反應得到化合物3；其中所述鹵代試劑選自三溴化磷、三溴氧磷、氯化亞砜或三氯氧磷，所述甲磺酰化試劑為甲磺酰氯；鹵代或甲磺酰化反應的溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈，鹵代或甲磺酰化反應溫度為50℃～85℃，優選回流反應。

在步驟c）中，化合物3先在疊氮化試劑作用下進行疊氮化反應，再在還原劑作用下進行還原反應得到化合物5-1；其中所述疊氮化試劑為疊氮化鈉，疊氮化反應溫度為100℃～180℃；所述還原劑選自H₂與Pd/C或者SnCl₂·2H₂O，還原反應溫度為60℃～110℃。

在步驟d）中，溴丙酮和乙酰乙酸乙酯在堿作用下進行縮合反應，得到化合物6；其中縮合反應中的堿為醇鈉，進一步為甲醇鈉或乙醇鈉，反應溫度為20℃～30℃。

在步驟e）中，化合物6與苯胺在催化劑作用下進行Paal-Knorr吡咯合成反應得到化合物7；其中所述催化劑為對甲基苯磺酸，反應溶劑為甲苯，反應溫度為100℃～115℃，優選回流反應。