[發(fā)明專利]一種WNT信號通路抑制劑的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310406902.0
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103539781A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李銳;王義成;吉民
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州東南藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種式（I）化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

其中X為鹵素或甲磺酰基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

a）以4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯為起始原料，通過酰胺化和關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2；

b）化合物2經(jīng)過鹵代反應(yīng)或甲磺酰化反應(yīng)得到化合物3；其中X為Cl、Br或CH₃SO₃-；

c）化合物3經(jīng)過疊氮化和還原反應(yīng)得到化合物5-1；

d）以溴丙酮和乙酰乙酸乙酯為原料合成化合物6；

e）化合物6與苯胺通過Paal-Knorr吡咯合成反應(yīng)得到化合物7；

f）化合物7經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物8；

g）化合物8與化合物5-1經(jīng)過酰胺化反應(yīng)得到式（I）化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟a）中，4-(4-氨基芐基)嗎啉和乙氧基丙烯酰氯先在有機堿存在下進行酰胺化反應(yīng)，再在濃硫酸中進行關(guān)環(huán)反應(yīng)；其中酰胺化反應(yīng)中的有機堿選自三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺，酰胺化反應(yīng)溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈，酰胺化反應(yīng)溫度為-30℃～0℃；所述濃硫酸為質(zhì)量濃度為70%～98%的硫酸，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為30℃～65℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟b）中，化合物2與鹵代試劑進行鹵代反應(yīng)或與甲磺酰化試劑進行甲磺酰化反應(yīng)得到化合物3；其中所述鹵代試劑選自三溴化磷、三溴氧磷、氯化亞砜或三氯氧磷，所述甲磺酰化試劑為甲磺酰氯；鹵代或甲磺酰化反應(yīng)的溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈，鹵代或甲磺酰化反應(yīng)溫度為50℃～85℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟c）中，化合物3先在疊氮化試劑作用下進行疊氮化反應(yīng)，再在還原劑作用下進行還原反應(yīng)得到化合物5-1；其中所述疊氮化試劑為疊氮化鈉，疊氮化反應(yīng)溫度為100℃～180℃；所述還原劑選自H₂與Pd/C或者SnCl₂·2H₂O，還原反應(yīng)溫度為60℃～110℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟d）中，溴丙酮和乙酰乙酸乙酯在堿作用下進行縮合反應(yīng)，得到化合物6；其中縮合反應(yīng)中的堿為醇鈉，進一步為甲醇鈉或乙醇鈉，反應(yīng)溫度為20℃～30℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟e）中，化合物6與苯胺在催化劑作用下進行Paal-Knorr吡咯合成反應(yīng)得到化合物7；其中所述催化劑為對甲基苯磺酸，反應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為100℃～115℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟f）中，化合物7在堿作用下進行水解反應(yīng)得到化合物8；其中水解反應(yīng)中的堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉，水解反應(yīng)溶劑為甲醇、水或其混合物，水解反應(yīng)溫度為50℃～60℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步驟g）中，化合物8先在催化劑作用下與酰化試劑進行酰化反應(yīng)，再與化合物5-1和堿進行胺化反應(yīng)，得到化合物8；其中酰化反應(yīng)催化劑為DMF，所述酰化試劑為草酰氯或氯化亞砜，酰化反應(yīng)溶劑為甲苯，酰化反應(yīng)溫度為-5℃～0℃；胺化反應(yīng)中的堿為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺或DMAP，胺化反應(yīng)溶劑為乙腈、DMF、四氫呋喃或1,2-二氯乙烷，胺化反應(yīng)溫度為20℃～30℃。

10.一種式（III）化合物的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟：以對取代甲基苯胺和乙氧基丙烯酰氯為起始原料，通過酰胺化和關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2；化合物2經(jīng)過鹵代反應(yīng)或甲磺酰化反應(yīng)得到化合物3；化合物3經(jīng)過疊氮化和還原反應(yīng)得到化合物III；其反應(yīng)路線為：

其中R選自哌啶、氮甲基哌嗪、2-甲基哌啶、二乙胺或四氫吡咯；X為鹵素或甲磺酰基。