[發(fā)明專利]甲磺酸帕珠沙星注射液右旋異構(gòu)體的手性固定相檢測法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310406706.3
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103487520A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫毅;田阿娟;喬陽;何捷
• 申請（專利權(quán)）人: 成都百裕科技制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 高蕓;梁鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析領(lǐng)域，具體涉及甲磺酸帕珠沙星注射液右旋異構(gòu)體的手性固定相檢測法。?

技術(shù)背景

喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，世界喹諾酮類藥物年平均增長8%～10%，銷售額達80億美元以上。國內(nèi)14城市統(tǒng)計，抗感染藥物占購藥總額的29.54%，其中喹諾酮類藥物占抗感染藥總額的14.89%，位居第三。且前兩位的頭孢類和青霉素類下降趨勢明顯，而喹諾酮類呈強勁的上升趨勢，逼近青霉素類藥品的份額。甲磺酸帕珠沙星為第四代喹諾酮類藥物，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療各類細菌性感染當中，取得了良好的臨床療效。?

甲磺酸帕珠沙星具有廣譜抗菌活性，對革蘭陰性菌、陽性菌均有較強的殺傷力，抗菌效力強，毒副作用較低，不易產(chǎn)生耐藥性，臨床應(yīng)用對于治療敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染具有良好的臨床療效和安全性。?

《醫(yī)藥品ィソタビユ一フオ一ム日本醫(yī)院藥劑師會のIF記載要領(lǐng)》中記載的可能存在的雜質(zhì)，甲磺酸帕珠沙星及其可能存在的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式分別為：?

其中，式I為甲磺酸帕珠沙星；式II為其右旋異構(gòu)體，來源為原料合成中帶入和消旋化降解；式III為其合成中間體，也可能在保存過程中降解產(chǎn)生；式IV～IX均為其降解產(chǎn)物。?

甲磺酸帕珠沙星分子中含有一個手性中心，具有一對異構(gòu)體，目前臨床上普遍起治療作用的為其左旋異構(gòu)體。右旋異構(gòu)體無治療作用，且《醫(yī)藥品ィソタビユ一フオ一ム日本醫(yī)院藥劑師會のIF記載要領(lǐng)》中有提到其具有毒副作用。目前，國內(nèi)多家原料、制劑質(zhì)量標準中對該品種雜質(zhì)的控制主要集中在對該異構(gòu)體的控制。?

發(fā)明人生產(chǎn)甲磺酸帕珠沙星注射液中主要雜質(zhì)之一為甲磺酸帕珠沙星的右旋異構(gòu)體，化學(xué)名稱為(+)-(3R)-10-(1-氨基環(huán)丙基)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，分子式為C₁₆H₁₅FN₂O₄·CH₄O₃S。?

鑒于許多藥物的對映體之間在藥理、毒理乃至臨床性質(zhì)方面存在著較大差異，對某些手性藥物進行對映體純度檢查是必要的。?

高效液相色譜法能迅速有效地拆分對映體，目前在對映體純度檢查中應(yīng)用非常廣泛。主要可分為兩個途徑：間接和直接。間接法（CDR）涉及到將對映異構(gòu)體柱前衍生成非對映異構(gòu)體，需高光學(xué)純度的手性衍生化試劑，操作比較繁瑣。直接法是在色譜系統(tǒng)中創(chuàng)造出手性環(huán)境，又分為手性流動相添加劑法（CMPA）和手性固定相法（CSP），手性流動相添加劑法采用普通色譜柱，做流動相中進行添加；而手性固定相法發(fā)展迅猛，迄今為止已有數(shù)十種CSP商品柱，這兩種方法在實驗條件滿足的情況下，操作非常簡便，廣泛應(yīng)用在光學(xué)對映體檢測中。?

作為流動相添加劑的手性配位體（配基）的光學(xué)活性氨基酸或其衍生物常用的有L-脯氨酸、L-組氨酸、L-異亮氨酸等，常用的配位金屬離子有Cu²⁺、Zn²⁺、Ni²⁺等。?

手性固定相的色譜柱類型分為：刷型（Prikle型）、纖維素型、環(huán)糊精性、大環(huán)抗生素型、蛋白質(zhì)型、配位交換型、冠醚型。商品化的手性色譜柱比較常見的有Daicel公司的纖維素衍?生物類的如Chiralcel?OJ、氨基甲酸酯纖維素衍生物類的如Chiralcel?OD、多糖衍生物類的如Chiralpak?AD等，及其相應(yīng)的反相柱，以及配伍交換類的Chiralpak?WM和冠醚類的Chiralpak?CR等。?

現(xiàn)有對甲磺酸帕珠沙星及其制劑光學(xué)異構(gòu)體的檢測方法，多采用的屬于手性流動相添加劑法的手性配基交換流動相添加劑法，該方法的機理為使用普通的十八烷基鍵合硅膠作為固定相，在流動相中添加手性配位體，手性配位體多為光學(xué)活性氨基酸或其衍生物，再與二價金屬離子形成螯合的配位化合物，以適當?shù)臐舛确植加诹鲃酉嘀校龅剿幬锵w時即可形成相應(yīng)的非對映體配位化合物對，然后在普通的正向柱或反相柱上完成拆分。?

為了更方便、準確地檢測甲磺酸帕珠沙星注射液中的右旋異構(gòu)體，發(fā)明人提供一種基于手性固定相法的外標定量檢測方法，以實現(xiàn)簡便、快速、準確控制甲磺酸帕珠沙星注射液產(chǎn)品質(zhì)量的目的。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種操作簡便、快速、準確的檢測方法，用于檢測甲磺酸帕珠沙星注射液中的右旋異構(gòu)體。?