[發明專利]一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201310406667.7
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103539789A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 吉民;楊素勤;李銳
• 申請（專利權）人: 蘇州東南藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明涉及一種屬于藥物化合物制備技術領域，具體涉及到一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物5-(7-(3-(二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制備工藝。

背景技術

本發明涉及一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物5-(7-(3-(二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯（Y-1）的制備工藝，其結構式如下：

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑是迄今為止靶向抗腫瘤藥物研究最為廣泛的口服小分子抑制劑，作用機制是通過與ATP競爭性結合胞外的配體結合位點，進而阻斷分子內酪氨酸進行的自身磷酸化，然后阻斷酪氨酸激酶活化，抑制EGFR激活，從而抑制細胞周期進程、加速細胞凋亡、抑制浸潤和轉移、抑制血管生成。

根據該類靶向抗腫瘤藥物在體內結合能力的不同，可將這類藥物分為可逆性抗腫瘤抑制劑和不可逆性抗腫瘤抑制劑。口服EGFR可逆性抗腫瘤抑制劑從化學結構上不同進行區分主要包括：4-苯胺喹唑啉類、吡啶并嘧啶類以及吡咯并嘧啶類。4-苯胺喹唑啉類化合物主要有吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替尼共3種，吡咯并嘧啶類化合物主要有PKI-66(CGP59326)和AEE788共2種，吡啶并嘧啶類化合物主要有PD158780和PD165557共2種。EGFR不可逆性抑制劑主要有卡奈替尼canertinib(CI-1033，PD2183805)和培利替尼Pelitinib(EKB-569)共2種。目前，已上市及進入臨床試驗的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑，主要包括吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼，卡奈替尼、培利替尼和PKI-66(CGP59326)。

自從1994年發現4-苯胺基喹唑啉(PD153035)作為EGFR酪氨酸激酶的特異性抑制劑以來，喹唑啉類化合物已經成為抗癌藥物研制的熱點之一，已發展出第一代及第二代的靶向藥物。第一代EGFR可逆抑制劑吉非替尼(ZD1839，Iressa)和埃羅替尼(OSI-774，Tarceva)等因其良好的抗癌活性已經商品化。但是這類抗癌藥物對癌細胞生長僅是產生抑制作用，無法有效地殺死癌細胞，且長期使用會導致腫瘤的耐藥性，因此它們在臨床上的效果受到限制，這就促使了第二代EGFR不可逆抑制劑的研發。目前，第二代對EGFR有不可逆抑制效果的藥物也己進入臨床測試階段。

喹唑啉母核的制備方法主要有以下三種：

方法一（WO/2005/023/783，CN101402610A，CN101638398A為代表）合成路線如下：

該路線的缺點在于目標物的合成過程中對于喹唑啉關環的原材料合成使用了Dimroth重排過程，Dimroth反應需要在很高的溫度下長時間反應(＞95h)，當在這種條件下時，作為另一個原材料的甲脒很容易發生分解導致收率下降，并且如果甲脒大量過量時，對終產物還要進行進一步的純化，增加了工作量，不利于工業化生產。

方法二（WO,2004024703）

阿斯特拉曾尼卡公司對公司原合成路線進行了改進，其喹唑啉母核的具體合成路線如下：

該路線不足之處在于起始原料3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的價格昂貴，是阿斯特拉曾尼卡公司原合成方法使用初始原料的20多倍，不符合工業化大生產的原料易得，價格優廉原則。

以上代表性類似喹唑啉母核合成方法專利還有CN102757392A，CN200710132258。

方法三（有機化學2002,22(10):741-5）合成路線如下：

以2-氨基對苯二甲酸為起始原料，與乙酸酐回流反應產生7-羧基乙酰苯鄰甲內酰胺，然后與芳胺縮合得到7-羧基-2-甲基-3-芳基-4(3H)-喹唑啉酮。該路線不足之處是乙酸酐易揮發，對環境造成污染，不利于大型工業化生產。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物5-(7-(3-(二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制備方法。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種式（Y-1）化合物5-(7-(3-(二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

本發明的方法具體包括如下步驟：

a)香草酸在濃硫酸催化劑作用下與醇發生酯化反應得到化合物1；