[發明專利]一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201310406667.7
• 申請日: 2013-09-09
• 公開（公告）號: CN103539789A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 吉民;楊素勤;李銳
• 申請（專利權）人: 蘇州東南藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種式（Y-1）化合物5-(7-(3-(二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟：?

。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟：?

a)香草酸在濃硫酸催化劑作用下與醇發生酯化反應得到化合物1；?

b)化合物1和1,3-溴氯丙烷在堿作用下反應得化合物2；?

c)化合物2經硝化劑硝化得化合物3；?

d)化合物3在還原劑作用下還原得化合物4；?

e)化合物4在環化劑作用下經環化反應得化合物5；?

f)化合物5在氯化試劑和催化劑作用下經氯代反應得化合物6；?

g)2-氯-5-硝基苯甲醛在環化試劑及堿作用下關環得到化合物7；?

h)化合物7在還原劑作用下得到化合物8；?

i)化合物6和化合物8反應得到化合物9；?

j)化合物9與二乙胺在催化劑作用下反應得到化合物Y-1。?

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟a中，所述濃硫酸的質量濃度為50%～98%，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、芐醇中的一種或幾種；其反應溫度為40～210℃。?

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟b中，其反應溶劑選自N,N-二甲?基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中的至少一種，所述堿選自無機堿和有機堿中的至少一種；其反應溫度為50℃～90℃。?

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟c中，其反應溶劑為醋酸、醋酸酐、水、甲醇中的至少一種；所述硝化劑為濃硝酸、濃硝酸與醋酸酐混酸、濃硝酸與濃硫酸混酸中至少一種，其中所述濃硝酸的質量濃度為67%～68%，濃硫酸的質量濃度為98%；其反應溫度為-15℃～60℃。?

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟d中，其反應溶劑為甲醇、乙醇、水、冰醋酸、醋酸酐中的至少一種；所述還原劑為鐵粉、氯化亞錫、氫氣、鈀碳或亞硫酸鈉；其反應溫度為20℃～70℃。?

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟e中，所述環化劑為甲酰胺、醋酸甲脒、醋酸已脒、甲酸中的至少一種；其反應溫度為78℃～180℃。?

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟f中，其反應溶劑為氯化亞砜、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一種，所述氯化試劑為三氯氧磷或氯化亞砜，所述催化劑為N,N-二甲基甲酰胺；其反應溫度為30℃～80℃。?

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟g中，關環反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，關環反應中的堿選自無機堿和有機堿中的至少一種，所述環化試劑為S₈或巰基乙酸乙酯，關環反應溫度為-20℃～110℃；在步驟h中，還原反應溶劑為甲醇、乙醇、水、冰醋酸、醋酸酐中的至少一種；所述還原劑為鐵粉、氫氧化氧鐵/水合肼、氯化亞錫、氫氣、鈀碳或亞硫酸鈉；還原反應溫度為20℃～90℃。?

10.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟i中，其反應溶劑為異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亞砜中的至少一種，反應溫度為80℃～100℃；在步驟j中，其反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜中的至少一種，所述催化劑為碘化鉀或碘化鈉，其反應溫度為80℃～100℃。?