[發(fā)明專利]一類多靶點(diǎn)呋喃酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310404215.5
• 申請(qǐng)日: 2013-09-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103421008A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖竹平;王旭東;杜秀芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉首大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07D405/12;C07D405/14;A61P31/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉一類呋喃酮-喹啉酮型化合物的制法以及它們?cè)谥苽淇咕幬镏械膽?yīng)用。

技術(shù)背景

耐藥細(xì)菌的迅速蔓延，使細(xì)菌感染疾病的治療越來(lái)越難。臨床表明細(xì)菌抗藥性對(duì)幾乎所有抗菌藥物都構(gòu)成了威脅，20世紀(jì)80年代后期至90年代，革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）可水解包括氧亞氨基類（頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻肟、氨曲南等）在內(nèi)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株為多重耐藥株，對(duì)氟喹諾酮類藥也具有耐藥性。據(jù)相關(guān)報(bào)道氟喹諾酮類藥物對(duì)腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時(shí)不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。

靶點(diǎn)突變是細(xì)菌對(duì)某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點(diǎn)突變的幾率是10^-7-10^-9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個(gè)靶點(diǎn)，那么細(xì)菌需用同時(shí)在這幾個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生突變，才有可能通過(guò)靶點(diǎn)突變的途徑對(duì)這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)突變的幾率幾乎為零，因此多靶點(diǎn)藥物是對(duì)抗耐藥菌有力的武器。基于這一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)并合成出了能同時(shí)作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和DNA旋轉(zhuǎn)酶（II型拓?fù)洚悩?gòu)酶）的呋喃酮-喹啉酮型多靶點(diǎn)抗菌藥物，它們可以阻斷細(xì)菌生命活動(dòng)中最關(guān)鍵的兩個(gè)過(guò)程——DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)合成。目前尚無(wú)以TyrRS和II型拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抗菌化合物出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，這些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類呋喃酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：

式I中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X的定義取自下列各組之任一組：

（1）當(dāng)R²=R³=R⁴=H，X=N或CH，R⁵=CH₂CH₃、則

（2）當(dāng)R²=R³=Me，X=CF，R⁴=NH₂，R⁵=則

一種制備上述呋喃酮-喹啉酮型化合物的方法，它包括下列步驟：

步驟1：將2-R¹乙酸鈉溶于DMSO中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，物質(zhì)的量之比：2-R¹乙酸鈉:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升溫至30-40℃之間反應(yīng)7-10h，乙酸乙酯稀釋，水洗，有機(jī)層用飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為20:1-5:1，得到油狀2-(2-R¹乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；

步驟2：在室溫下將NaH加入到無(wú)水四氫呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R¹乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的無(wú)水四氫呋喃溶液，物質(zhì)的量之比為：II:NaH=1:1，室溫反應(yīng)2-7h，反應(yīng)完畢，加入碎冰，用乙醚萃取，水層酸化，析出沉淀，抽濾，得白色到淡黃色固體，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為10:1-2:1，得到4-羥基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（III）；

步驟3：在冰水浴的條件下將2mL的PCl₃加入到20mL?DMF中，攪拌10min后加入12mL乙醚繼續(xù)攪拌10min后，加入3mmol4-羥基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（III），在5-10℃的條件下反應(yīng)1-6h。反應(yīng)完畢，加入飽和NaHCO₃溶液調(diào)節(jié)pH到中性，乙酸乙酯萃取，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為7:1-2:1，4-氯-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（IV）；