[發(fā)明專利]福司曲星衍生物、其藥用用途及制備方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310404113.3 | 申請日： | 2008-04-03 |
| 公開（公告）號： | CN103626801A | 公開（公告）日： | 2014-03-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 唐莉;邱榮國 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京華昊中天生物技術(shù)有限公司;大連理工大學 |
| 主分類號： | C07F9/655 | 分類號： | C07F9/655;C07D309/32;A61K31/665;A61K31/366;A61P35/00;A61P9/10 |
| 代理公司： | 隆天國際知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003 | 代理人： | 吳小瑛;鄒宗亮 |
| 地址： | 100076*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 福司曲星 衍生物 藥用 用途 制備 方法 | ||
本申請為申請?zhí)枮?00810091830.4，發(fā)明名稱為“福司曲星衍生物及其藥用用途”的申請的分案申請。?
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類新型的福司曲星衍生物，特別涉及一系列新型硫代磷酸、磷酸類似物或磷酸模擬物的福司曲星衍生物（FST衍生物）,以及這類化合物的制備方法和在制備抗腫瘤、抑制細胞過度增長和中止細胞生長的藥物組合物中的應用。?
背景技術(shù)
福司曲星(Fostriecin或FST)是最初從土壤微生物Streptomyces?pulveraceus中分離出來一類新型磷酸脂的聚酮化合物(1983)，并且也在2001年由Boger實驗室成功地被化學全合成出，同時也從天然的FST產(chǎn)生菌株分離檢測到其它FST類似結(jié)構(gòu)化合物PD113270和PD113271,其結(jié)構(gòu)式如下所示（見Lewy?et?al.,2002）。?
已知FST體外對白血病、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤細胞具有活性（白血病細胞L1210，IC50=0.46mM），體內(nèi)也表現(xiàn)出好的抗腫瘤療效。一般認為FST的抗腫瘤活性來自于對蛋白磷酸酶PP2A（IC50=1.5nM）和PP4（IC50=3nM）的選擇性抑制。有報道化學合成和天然產(chǎn)生的FST類似物具有相似的活性，關(guān)于FST及其類似物的更多信息，參見Lewy?et?al.,2002,Fostriecin:Chemistry?and?BiologyCurrent?Medicinal?Chemistry9:2005-2032,以此作為參考。FST的I期臨床試驗由于產(chǎn)品不同批次間化學純度難以控制以及化合物的在體內(nèi)外的穩(wěn)定性較弱而停止（如FST去磷酸化成為無活性的去磷酸FST）。?因此發(fā)明制備高純度，尤其是高穩(wěn)定性的FST衍生物是有很大的必要性。?
FST是拓撲異構(gòu)酶II的弱抑制劑（IC50=50mM），但卻是PP2A和PP4的最有選擇性的抑制劑。由于其它蛋白磷酸酶抑制劑如大田軟海綿酸（okadaic?acid）和花萼海綿誘癌素（calyculin?A）通常具有腫瘤促進活性而非抗腫瘤活性，所以FST的抗腫瘤活性和酶抑制活性間的關(guān)系令人非常感興趣。另外值得注意的是FST能促進染色質(zhì)的緊縮（compaction）并使腫瘤細胞對放療敏感。因此為了能獲得治療腫瘤或其它疾病有效的治療方案，無論是單獨用藥還是聯(lián)合用藥，需要開發(fā)新型FST類似物。如果能制備穩(wěn)定性更高的FST衍生物，這樣的化合物可能在臨床上更有效，從而也就有了更加有效的治療癌癥的手段。將有望成為新型作用機制的新型抗腫瘤藥物。?
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一系列新型更穩(wěn)定的FST化合物；并提供了該類化合物的制備方法,如采用化學修飾和/或基因操作的方法。本發(fā)明進一步提供了這類新型FST化合物在制備抗腫瘤、抑制細胞過度增長和中止細胞生長的藥物組合物中的應用。?
本發(fā)明提供的福司曲星衍生物，具有如下通式（I）?
其中，?
R1為?
R1不為磷酸基；?
R2,R3，R4各自獨立地選自H，OH，OR5，NHR6和低級烷基；?
W為O,O-CRjRj或NRj；?
G為P，S或C；?
X為SR6，OR5或NHRj，當G為硫S時，X為=NRj或=O；?
Y為OR5，NHRj，未取代的低級烷基或被羥基、低級酰氧基、低級烷酰基、低級烷氧基、氨基、鹵素、低級烷酰氨基或低級酰基氨基取代的低級烷基，或CF3；?
R5和R6分別為H,Na,K，或未取代的低級烷基或被羥基、低級酰氧基、低級烷酰基、低級烷氧基、氨基、鹵素、低級烷酰氨基、低級酰基氨基取代的低級烷基；?
當G為C時，X不存在；?
Rj為H,OH,烷基或鹵素，其中所述鹵素優(yōu)選為F。?
Rn為O,NRj或S。?
上述的“低級”所指的碳數(shù)為1-4個碳。?
其中，通式I化合物可以利用FST或其衍生物如前述的PD113270，通過生物或/和化學修飾而脫磷酸,再進行磷酸衍生物修飾而制得。?
本發(fā)明的化合物包括具有通式（II）的FST衍生物，其為硫代磷酸FST,見下式(II)。?
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