[發明專利]原位脂質凝膠藥物制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201310403977.3
• 申請日: 2013-09-06
• 公開（公告）號: CN103705442A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 仝新勇;李立民;董曉卉;劉玉嬋;郭菲;趙昊
• 申請（專利權）人: 上海恒瑞醫藥有限公司;江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K47/24;A61K47/34;A61P23/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

技術領域

本發明涉及原位脂質凝膠藥物制劑及其制備方法和用途。?

背景技術

原位凝膠即在位凝膠，是一類以溶液狀態給藥后，能在用藥部位立即發生相轉變，由液態轉化形成非化學交聯半固體凝膠的制劑。藥物與凝膠材料可以制成均一、混懸的乳膠稠厚液體或半固體的凝膠劑。凝膠劑具有良好的組織相容性，在給藥部位滯留時間長；同時可起到貯存藥，防止藥物受環境影響等作用。?

根據形成機制的不同，可以將原位凝膠分為溫度敏感型、pH敏感型以及離子敏感型等。原位凝膠劑作為一種新型的藥物劑型，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統，原位凝膠可應用于皮膚、眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸等多種途徑給藥。?

局部麻醉藥，是一類能在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經沖動發生與傳遞的藥品，簡稱“局麻藥”。在保持意識清醒的情況下，可逆的引起局部組織痛覺消失。一般的，局麻藥的作用局限于給藥部位并隨藥物從給藥部位擴散而迅速消失。?

最早應用的局麻藥是從南美洲古柯樹葉中提出的生物堿可卡因（cocaine）,但由于吸收后毒性大，使用受到限制。1904年根據可卡因的化學結構特點，人工合成了低毒性的普魯卡因（procaine）后，使用范圍不斷擴大。1943年合成的利多卡因（lidocaine）則是酰胺類局麻藥的典型。根據化學結構類型，可將局部麻醉藥分為：對氨基苯甲酸酯類（普魯卡因、苯佐卡因）、酰胺類（利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、依替杜卡因、丙胺卡因等）、氨基醚類及氨基酮類（達克羅寧）等。?

一般來說，局麻藥的濃度和給藥部位決定神經阻滯的性質和范圍。但是該類藥物體內生物半衰期短，加之其擴張外周血管作用，使得一?次性給藥局部麻醉持續時間短。目前，進行臨床局部麻醉時需小劑量頻繁給藥以維持有效治療濃度。劑量較大時，有效治療濃度的維持時間長，但最大血藥濃度C_max超出治療窗，導致副反應。?

開發長效制劑，可在較長時間內維持藥物的有效治療濃度，大大降低副作用的發生，使病人免受多次給藥的痛苦，從而降低成本。?

布比卡因的原位凝膠注射劑是Hospira公司和DURECT公司協議以后者的SABER技術開發的制劑。商品名擬定為POSIDURTM，目前已處于Ⅲ期臨床研究階段。制劑輔料主要為可生物降解的蔗糖醋酸異丁酸酯，和有機溶劑吡咯烷酮。含游離堿式的布比卡因為660mg/5ml。注射前，制劑為普通溶液狀態。在縫合傷口前的手術部位注入后，與局部體液接觸粘度增大形成凝膠，于局部組織緩慢釋放，發揮最長達72h的局麻效果，但是使用了蔗糖醋酸異丁酸酯和吡咯烷酮類有機溶劑，安全性有一定的風險。?

專利申請CN200580025364.4公開了一種可注射的非脂質體組合物，實施例6中公開了氫化大豆磷脂用量為30%(W/W),丙二醇和油酸乙酯用量均為25%(W/W)，鹽酸布比卡因的載藥量僅有2%(W/W)，而且為不澄清透明的糊劑，注射困難。?

專利申請CN?93119112.2中公開了一種原位磷脂凝膠，所用的溶劑為基本上不溶于水的藥學上可接受的有機溶劑，實施例中用的是MCT，該產品在注射入體內前應該為乳劑，制備時需要強外力作用，而且均勻性容易較差，產品控制困難。?

HE?Warriner等人在Science,16February1996:Vol.271no.5251pp.969-973中報道了加入了PEG-DMPE的凝膠，體系粘度隨著水含量的增加而增加，但只是研究了空白普通凝膠，并未涉及載藥原位凝膠。?

專利申請CN201110036587.8中公開了一種可注射的脂質凝膠，使用20%到40%的磷脂形成囊泡型凝膠（VPG），該專利方案中不含有有機溶劑，注射前是一種半固體的凝膠體系，與本專利的技術方案有本質的區別。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種原位磷脂凝膠藥物制?劑，該制劑便于注射，最大載藥量高、有較好的緩釋效果。?

本發明所要解決的另一個技術問題在于提供一種原位磷脂凝膠藥物制劑，該制劑注射前是均一、澄清的溶液，均勻度好，質控容易。?

本發明所要解決的一個技術問題在于提供一種原位磷脂凝膠藥物制劑的制備方法，該方法簡單、快捷，并能用于工業化生產。?

本發明所要解決的再一個技術問題在于提供一種原位凝膠制劑在制備緩釋載藥系統中的應用。?