[發明專利]瑞巴派特一水合物晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201310402930.5
• 申請日: 2013-09-07
• 公開（公告）號: CN104418802B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 曾秀秀;賈春榮
• 申請（專利權）人: 重慶匯智藥物研究院有限公司;重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227;A61K31/4704;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種瑞巴派特一水合物的晶型及其制備方法，含有該種晶型的瑞巴派特一水合物作為活性成分的藥物組合，及其在制造治療胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎急性惡化導致胃粘膜損傷相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

瑞巴派特（Rebamipide），其化學名為2-（4-氯苯甲酰胺基）-3-[2(1H)-喹諾酮-4基]丙酸），化學結構式如下：

瑞巴派特是由日本大冢制藥株式會社研發，于1990年作為口服保護性抗潰瘍藥在日本上市，?用于治療胃潰瘍、急性胃炎以及慢性胃炎急性惡化造成的胃粘膜損傷。

日本藥典?JP16記載藥用瑞巴派特為無水物，干燥失重不超過3.0%，熔點為291℃（熔化過程伴隨化合物的分解）。經過詳細文獻檢索，目前尚未有關于瑞巴派特晶型的任何報道。一種原料藥可能存在不同的多晶型，原料藥的不同多晶型可存在不同的化學和物理性質，包括熔點、化學反應性、溶解度、密度等，這些特性直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且也可能影響到制劑的穩定性、溶出度及生物利用度，進而影響藥物制劑的質量、安全性和有效性。

本發明人在研究瑞巴派特工藝路線及晶型過程中，發現瑞巴派特存在一種一水合物晶型，該一水合物晶型沒有任何文獻公開報道。且通過長期穩定性實驗考察表明本發明的瑞巴派特一水合物晶型具有良好的穩定性，適合作為藥用晶型，適合制劑工藝過程和長期貯存，可用于制造治療胃潰瘍、急性胃炎以及慢性胃炎急性惡化造成的胃粘膜損傷疾病的藥物。

發明內容

本發明的目的是提供一種瑞巴派特一水合物的新晶型及其制備方法，另一目的是提供含有該晶型的瑞巴派特一水合物為活性成分的藥物組合，及其在制造治療胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎急性惡化導致胃粘膜損傷相關疾病的藥物中的應用。

本發明的目的之一是提供瑞巴派特一水合物（Ⅰ）的晶型，具有如下結構：

其特征在于，該種分子式Ⅰ所示化合物晶型的X-ray射線粉末衍射（XRPD）的特征吸收峰(2θ)值約為11.25、14.51、18.44、18.81、20.08、22.02、22.46、22.78,、25.49、26.80、27.31、28.50、29.16、31.99±0.2°，其中三強峰為14.51、25.49、11.25°見附圖1。

另一特征在于，分子式Ⅰ所示化合物晶型經紅外光譜測試顯示具有如下特征吸收峰：3280、1674、1643、1595、1536、1487、1429、1278、1093、843、744cm^-1見附圖2。

其特征還在于，分子式Ⅰ所示化合物晶型，差熱分析結果顯示其在加熱至66.31℃附近有一個明顯的吸熱峰，表示一水合物晶格發生重排，一分子結晶水吸熱解離，加熱至284.01℃附件有一個尖銳的吸熱峰表示一水合物吸熱熔化；與之對應的熱重分析結果顯示該一水合物在66-121℃有一失水平臺，失重為4.92%（失去一分子結晶水重量），而在284-300℃失重69.35%，顯示該一水合物熔化并伴隨化合物分解，見附圖3。

本發明中X-ray射線粉末衍射(XRPD)?2θ值的測試使用CuKα光源，精度為±0.2°，因此上述“晶型的X-ray射線粉末衍射（XRPD）特征吸收峰（2θ）值約為”中的“約”應定義為2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2。

紅外光譜測試采用Shimadzu?FTIR?8000紅外光譜儀，溴化鉀壓片。

差熱-熱重（DTA-TGA）分析圖譜是由DTG-60H日本島津熱分析儀測試所得。

本發明的另一目的是提供上述分子式Ⅰ所示化合物晶型的制備方法，包括如下步驟：

（1）將瑞巴派特堿金屬鹽如鉀鹽、鈉鹽懸浮于低級醇、水或低級醇和水的任意比例的混合溶劑中，加熱至60-80℃使固體溶解；其中低級醇包括甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇；所采用低級醇、水或低級醇與水的混合溶劑與瑞巴派特鹽的體積/質量（v/w）比為5:1-30:1，優選15:1-25:1；

（2）加入1-5%（w/w）活性碳，回流30min-1h，趁熱過濾；

（3）濾液冷卻至室溫20-25℃，用酸調節濾液PH為2-5，析出白色固體；其中調解PH值所采用的酸可選擇鹽酸、甲酸、乙酸、稀硫酸、草酸或氫溴酸中的任意一種，優選鹽酸或乙酸；