[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于他汀類(lèi)藥物合成的手性中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310401567.5
• 申請(qǐng)日: 2013-09-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103483393A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬曉雷
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇蘭健藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F19/00
• 分類(lèi)號(hào): C07F19/00
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種他汀類(lèi)藥物合成的手性中間體的制備方法。

背景技術(shù)

他汀類(lèi)藥物，即3-羥-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為一類(lèi)臨床廣泛使用的口服降脂藥，主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，達(dá)到預(yù)防和治療心血管疾病(如高膽固醇血癥、冠心病)的目的。

高膽固醇血癥作為動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病形成的主要原因，對(duì)人們生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑即他汀是近年來(lái)上市的一類(lèi)新型降血脂藥物。通過(guò)抑制控制體內(nèi)膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶的活性而阻斷或減少體內(nèi)膽固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受體增加，有效地清除體內(nèi)LDL，且療效顯著，毒副作用小，耐受性好，并受到廣大臨床醫(yī)師的好評(píng)。它的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用被認(rèn)為是防治心血管病的一個(gè)突破性進(jìn)展，并防治心血管疾病、治療骨質(zhì)疏松、降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防腎病、防治器官排異、預(yù)防老年癡呆等方面的作用也受到廣泛重視研究。研究證明服用他汀使糖尿病患者的中風(fēng)幾率降低了一半，患心臟病和其他心血管病的幾率也減少了三分之一以上。

目前上市他汀類(lèi)藥品主要有七種，分別是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅素伐他汀、匹伐他汀等一系列的產(chǎn)品，羅素伐他汀和匹伐他汀是其中降脂效果最強(qiáng)的二種，被稱(chēng)為“超級(jí)他汀”。

他汀類(lèi)藥物分子立體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包含二個(gè)手性中心和一個(gè)反式雙鍵，因此其合成制備，尤其是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，一直以來(lái)是一項(xiàng)具有難度和挑戰(zhàn)性的工作。隨著近年來(lái)他汀合成方法研究的進(jìn)展，現(xiàn)在通常的合成策略是采用帶手性中心的他汀側(cè)鏈和主環(huán)縮合來(lái)得到他汀分子，縮合一般采用維悌烯反應(yīng)（Wittig?Reaction）或其改進(jìn)方法（Wittig-Hornor反應(yīng)）得到他汀分子中的反式雙鍵。含手性中心的他汀側(cè)鏈的合成是這個(gè)合成策略的關(guān)鍵，不同側(cè)鏈及其制備方法一直是近年來(lái)研究的重點(diǎn)。

文獻(xiàn)J.Org.Chem.1994,59,7849--7854和US5260440公開(kāi)可采用(3R)-3-[叔丁基二甲基硅）氧]5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯（2）作為手性側(cè)鏈的方法，并提供了該中間體的合成方法。該方法以3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸酐為原料，與扁桃酸芐酯和正丁基鋰反應(yīng)，再氫化脫除芐基保護(hù)基，用甲醇鈉取代扁桃酸酯后得到R構(gòu)型的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸單甲酯，該中間體用氯甲酸甲（乙）酯活化后，與亞甲基三苯基膦烷發(fā)生所謂“transylidation”反應(yīng)得到手性側(cè)鏈（2）。文獻(xiàn)US5260440同時(shí)公開(kāi)了通過(guò)該手性側(cè)鏈與主環(huán)發(fā)生Wittig反應(yīng)制備瑞舒伐他汀的方法，專(zhuān)利ZL200510026641.5則公開(kāi)了通過(guò)該手性側(cè)鏈與主環(huán)發(fā)生Wittig反應(yīng)制備匹伐他汀的方法。

文獻(xiàn)JP7118233公開(kāi)了采用（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-二甲氧基膦酸己酸甲酯（4）作為手性側(cè)鏈的方法，并提供了該中間體的合成方法，以及通過(guò)該中間體與主環(huán)發(fā)生Wittig-Hornor反應(yīng)制備羅素伐他汀的方法。

文獻(xiàn)WO2008130678公開(kāi)了采用（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-二甲氧基膦酸己酸叔丁基酯（5）作為手性側(cè)鏈的方法。公開(kāi)的合成路線為：以3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐為原料，用甲醇開(kāi)環(huán)得到消旋的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸單甲酯，該單酯和叔丁醇在DCC即N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺的作用下縮合得到消旋的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸甲基叔丁基雙酯，該雙酯在氫氧化鈉作用下將甲基脫除得到消旋的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸叔丁基單酯，然后用R構(gòu)型的苯乙胺進(jìn)行拆分得到R構(gòu)型的3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸叔丁基單酯，再用氯甲酸甲（乙）酯活化后，與甲基膦酸二甲酯反應(yīng)得到（5）。

WO2008130678同時(shí)也公開(kāi)1和瑞舒伐他汀的主環(huán)經(jīng)過(guò)Wittig-Hornor反應(yīng)、叔丁基二甲基硅基的脫保護(hù)反應(yīng)、二乙基甲氧基硼烷/硼氫化鈉的還原反應(yīng)、叔丁基酯的脫保護(hù)反應(yīng)以及和氯化鈣成鹽等操作制備得到瑞舒伐他汀鈣的方法。