[發(fā)明專利]一種用于他汀類藥物合成的手性中間體的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310401567.5 | 申請日： | 2013-09-05 |
| 公開（公告）號： | CN103483393A | 公開（公告）日： | 2014-01-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 馬曉雷 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇蘭健藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07F19/00 | 分類號： | C07F19/00 |
| 代理公司： | 南京知識律師事務(wù)所 32207 | 代理人： | 汪旭東 |
| 地址： | 223100 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 用于 類藥物 合成 手性 中間體 制備 方法 | ||
1.一種合成如式1所示的用于他汀類藥物合成的手性中間體（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的制備方法，所述的R為C1－4的烷基，其特征在于：
第一步：如式6所示的（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸單酯和如式7所示的氯甲酸對硝基苯酯在溶劑的條件下，與堿發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)得到如式8所示的1，5-對硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯；
所述的反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯；
所示的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、低級烷基醇鈉、甲基胺、二甲基胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二異丙基胺；
如式6所示的（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸單酯、如式7所示的氯甲酸對硝基苯酯、堿的摩爾比例為1:1～2:1～3；
第二步：如式8所示的1，5-對硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯與三苯基甲基溴化膦在溶劑條件下，與堿發(fā)生反應(yīng)，得到如式1所示的目標(biāo)產(chǎn)物（3R）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯；
所述的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯；
所述的堿為正丁基鋰的正己烷溶液；
反應(yīng)溫度為-35℃～-10℃；
三苯基甲基溴化磷、正丁基鋰的摩爾比1:0.95～1.15。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的R為甲基、乙基、叔丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所示的制備方法，其特征在于：第一步所述的溶劑為四氫呋喃和氯仿；所述的堿為碳酸鉀、三乙胺、正丙胺；所述的溫度為-5℃～10℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所示的制備方法，其特征在于：第二步所述的溶劑為四氫呋喃或甲苯，反應(yīng)溫度為-30℃～-15℃；三苯基甲基溴化磷、正丁基鋰的摩爾比為1:1～1.05。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所示的制備方法，其特征在于：式8所示的1，5-對硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯與三苯基甲基溴化磷的摩爾比為1:2.5～4.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所示的制備方法，其特征在于：式8所示的1，5-對硝基苯酯基烷基-（3S）-3-[（叔丁基二甲基硅）氧]-戊二酸二酯與三苯基甲基溴化磷的摩爾比為1:3～3.5。
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